茜素氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及茜素衍生物，具体涉及茜素氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 茜素（Alizarin，化学名称为1，2_二羟基9, 10-蒽醌），自从茜素从茜草根部被提 取纯化后，茜素及其衍生物有在全合成、结构改造，生物活性方面的研究引起了人们广泛的 关注。已有的研究表明，茜素具体降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒的作用，也有报道茜素具有一 定的抗肿瘤活性。
[0003] α -氨基膦酸酯是具有生物活性和药物活性的中间体化合物，目前已被广泛用于 抗生素、杀菌剂、酶抑制剂以及除草剂等方面。但目前尚未见有在茜素中引入α-氨基膦酸 酯这种官能团的衍生物以及这类衍生物在抗肿瘤方面的公开报道。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的茜素氨基膦酸酯衍生物，以及它 们的合成方法和应用。
[0005] 本发明所述的茜素氨基膦酸酯衍生物，其结构通式如下式（I)所示：
[0006]
【主权项】
1. 茜素氨基膦酸酯衍生物，其结构通式如下式（I)所示：
其中，R为对溴苯、邻溴苯、间溴苯、对氟苯、邻氟苯、对氯苯、间氯苯、邻氯苯、间甲氧基 苯、邻甲氧基苯、苯、I-萘、对甲氧基苯、间甲基苯、对甲基苯、间氟苯或2-萘。
2. 权利要求1所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，包括以下步骤： 1) 以茜素和2-溴丙酸为原料，溶于极性溶剂中，在缚酸剂氢氧化钾存在的条件下反应 至完全，向反应液中加入乙酸乙酯，水洗，收集水层，将水层调至酸性，有沉淀析出，过滤，收 集沉淀，干燥，得到2- (1-羟基-9, 10-二氧代-9, 10-二氢蒽_2_基氧基）丙酸； 2) 以2-( 1-羟基-9, 10-二氧代-9, 10-二氢蒽-2-基氧基)丙酸和α -氨基膦酸酯为 原料，溶于极性溶剂中，在催化剂1-羟基苯并三唑和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐存在的条件下反应至完全；向反应液中加入三氯甲烷，水洗，收集有机层， 上硅胶柱层析，用由体积比为1 :4~100的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，洗脱液 蒸干溶剂，即得到相应的茜素氨基膦酸酯衍生物。
3. 根据权利要求2所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中， 所述的α-氨基膦酸酯为： α _0, 0'二乙基氨基（4-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（2-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（4-氟苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（2-氟苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（4-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（3-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（2-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（2-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α 二乙基氣基(苯基）甲基勝酸二乙醋； α-0,0'二乙基氨基（1-萘基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（4-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（3-甲基苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（4-甲苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；或 α-〇,〇'二乙基氨基（2-萘基）甲基膦酸二乙酯。
4. 根据权利要求2所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)和2) 中，所述的极性溶剂为选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或任意两种以上的组合。
5. 根据权利要求2~4中任一项所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步骤1)中，所述缚酸剂氢氧化钾的加入量为茜素物质的量的3~5倍。
6. 根据权利要求2~4中任一项所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步骤1)中，所述反应的温度为低于50°C。
7. 根据权利要求2~4中任一项所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步骤2)中，所述催化剂1-羟基苯并三唑的加入量为2- (1-羟基-9, 10-二氧代-9, 10-二 氢蒽-2-基氧基)丙酸物质的量的0. 05~0. 5倍；所述缩合剂1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐的加入量为2- (1-羟基-9, 10-二氧代-9, 10-二氢蒽-2-基氧基)丙酸 物质的量的1~2倍。
8. 根据权利要求2~4中任一项所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步骤2)中，所述反应的温度为低于80°C。
9. 权利要求1所述的茜素氨基膦酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10. 以权利要求1所述的茜素氨基膦酸酯衍生物为有效成分制备的抗肿瘤药物。
【专利摘要】本发明公开了一系列茜素氨基膦酸酯衍生物及它们的合成方法和应用。所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法为：先以茜素和2-溴丙酸为原料，溶于极性溶剂中，在缚酸剂氢氧化钾存在的条件下反应得到2-（1-羟基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-基氧基）丙酸；再以2-（1-羟基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-基氧基）丙酸和α-氨基膦酸酯为原料，溶于极性溶剂中，在催化剂1-羟基苯并三唑和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的条件下反应至完全；向反应液中加入三氯甲烷，水洗，收集有机层，上硅胶柱层析纯化，即得。所述茜素氨基膦酸酯衍生物，其结构通式如下式(I)所示：
【IPC分类】C07F9-40, A61P35-00, A61K31-662
【公开号】CN104744510
【申请号】CN201310730928
【发明人】王恒山, 潘英明, 姚贵阳, 叶鳗仪, 黄日镇
【申请人】广西师范大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日