备如权利要求1所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐的表达前体产 物，其结构通式（I)为： A-Rl-B(I) 其中： R1为0-5个氨基酸残基肤段，该氨基酸残基肤段由丙氨酸（A)、赖氨酸化)、精氨酸（时 组成； A、B分别为所述膜岛素类似物对应的A链和B链。
12. 如权利要求11所述的表达前体产物，其特征在于，所述的表达前体产物选自： 沈QIDNO. 20 ; FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYT阳邸RGIVEQCCTSICSLYQLENYCG，SEQIDNO. 21 ; FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYT阳邸RGIVEQCCTSICSLYQLENYCN。
13. -种编码如权利要求11或12所述的表达前体产物的DM序列。
14. 一种含有如权利要求13所述的DNA序列的表达载体。
15. -种用如权利要求14所述的表达载体转化的宿主细胞。
16. 如权利要求15所述的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞为细菌。
17. 如权利要求16所述的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞为大肠杆菌。
18. 如权利要求15所述的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞为酵母菌。
19. 如权利要求18所述的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞为毕赤酵母或酿酒 酵母。
20. -种膜岛素衍生物，其特征在于，在膜岛素A和B-链N-末端的a-氨基或者在B3 的赖氨酸残基的e-氨基处连接了酷化修饰基团，形成了酷化膜岛素，该酷化膜岛素具有 如下通式： S-W-X-Y-Z 其中S为膜岛素，或权利要求1-3之一所述的人膜岛素类似物； -W-X-Y-Z为人膜岛素类似物的酷化修饰基团，其中W为； #具有-〇C(CH2)mC〇-的二酷基结构，其中m为2~10之间的整数，该结构W其駿酸基 团之一和母体膜岛素或其类似物的A-链或B-链N-末端氨基酸残基的a-氨基或B-链上 存在的Lys残基的￡-氨基形成酷胺键； ?侧链上带有駿基的a-氨基酸残基或含有侧链上带有駿基的a-氨基酸的2-4肤， 其中该残基或肤与母体膜岛素或其类似物的A-链或B-链N-末端氨基酸残基的a-氨基 或B-链上存在的Lys残基的e-氨基形成酷胺键连接； X为： ? -C0-； ?含駿酸基团的二氨基化合物，该化合物W其氨基之一与W中的駿基形成酷胺键连 接； a) 当W为氨基酸残基或2-4肤时，上述X基团通过-C0-与W上的氨基形成酷胺键，或 b) 当W为二酷基结构时，上述X基团W其氨基基团之一与二酷基结构连接；Y为： ? -A(CH2)m-，其中m为6-32的整数，A为不存在或C0-; ?酷基二价姪链，其中含有1、2或3个-CH=CH-基团和足W在链上获得10-32个碳 原子总数的-C&-基团； ?通式-B(CH2)vCeH4(CH2),-的二价姪链，其中V和W为整数或其中一为0,使得V与W之后在6-30的范围，B为不存在或CO-; a) 当X为CO-时A或B为不存在，或 b) 当X为二氨基化合物时A或B为CO-; Z为： ? -OH； ?-畑2; ? -COOH； ? -SO3H； ? -PO3H。
21. 如权利要求20所述的膜岛素衍生物，其中酷化修饰基团-W-X-Y-Z与母体膜岛素 B3的赖氨酸残基的e-氨基连接。
22. 如权利要求20所述的膜岛素衍生物，其中酷化修饰基团-W-X-Y-Z与母体膜岛素A 和B-链N-末端a-氨基连接。
23. 如权利要求20所述的膜岛素衍生物，其中S为人膜岛素类似物，选自W下组： A链；GIVEQCCTSICSLYQLENYCNSEQIDNO. 1 B链；FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTP邸沈QIDNO. 9A链；GIVEQCCTSICSLYQLENYCGSEQIDNO. 2 B链；FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTP邸沈QIDNO. 16。
24. 如权利要求20所述的膜岛素衍生物，其中酷化修饰基团-W-X-Y-Z选自下组中： N° -OlOOC(邸2)1典〇) - 丫-Glu; Na-〇ro(CH2)i5C〇)-Y-Glu; r-(册OC(og14CO)-NE- (3-酷基丙酸*) -Lys，所述的*处为膜岛素连接点。
25. 如权利要求20所述的膜岛素衍生物，其选自下组中： NEB3-(r-(册0C(邸2) 1典0) - 丫 -Glu) -B2犯-B30E人膜岛素； NEB3-(r-(册C(邸2)isCO) - 丫 -Glu) -B2犯-B30E人膜岛素； N。-(册0C(邸2)1典〇)-NE- (OCC&C&CO- (Neb3-B2犯-B30E人膜岛素））-Lys-OH; NEB3-(r-化00C(邸2)14CO) - 丫 -Glu) -B2犯-B30E，A21G人膜岛素； NEB3-(r-(册C(邸2)1日C0) - 丫 -Glu) -B2犯-B30E,A21G人膜岛素；r-(册0C(邸2)1典〇)-NE- (OCC&C&CO-(NEB3-B2犯-B30E,A21G人膜岛素））-LyS-0H。
26. -种药物制剂，其含有如权利要求1至8任一项所述的人膜岛素类似物或其生理耐 受盐或含有如权利要求20至25任一项所述的膜岛素衍生物。
27. 如权利要求26所述的药物制剂，其含有溶解的、非晶型的和/或结晶形式的人膜岛 素类似物或其生理耐受盐。
28. 如权利要求26所述的药物制剂，其含有长效佐剂，所述的长效佐剂与药物W共结 晶的方式存在。
29. -种具有膜岛素活性的可注射的溶液，其含有溶解形式的、如权利要求26所述的 药物制剂。
30. -种如权利要求1至8任一项所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐或如权利要 求20至25任一项所述的膜岛素衍生物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或膜岛 素抵抗症的药物中的用途。
31. -种如权利要求1至8任一项所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐在制备速效 和/或长效的具有膜岛素活性的药物制剂中的用途。
【专利摘要】本发明涉及人胰岛素类似物及其酰化衍生物。具体而言，本发明涉及一种人胰岛素类似物及其酰化衍生物、其生理耐受盐、其制备方法及其在医药上的应用，以及它们作为治疗剂特别是作为糖尿病治疗剂的用途。本发明提供的胰岛素衍生物具有改进的生物药效的性质，可用于治疗糖尿病以及阿尔茨海默病、ICU危重病人血糖控制。
【IPC分类】A61P5-50, A61P3-10, C12R1-84, C12N1-19, C07K14-62, C12R1-865, C12N15-70, C12R1-19, A61P3-04, C12N1-21, C12N15-81, C12N15-17, A61K38-28
【公开号】CN104788556
【申请号】CN201510174792
【发明人】孙飘扬, 张连山, 刘佳建, 袁纪军, 方春钱, 孙长安, 袁恒立, 王亚里
【申请人】上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2012年11月22日
【公告号】CA2858253A1, CN103443122A, EP2784085A1, EP2784085A4, US20140329745, WO2013086927A1