053] (10)如上述⑴~⑶中任一项所述的抗人IL-23R抗体，其中，上述抗体的轻链 恒定区为人IgK恒定区。
[0054] (11)如上述⑴~⑶中任一项所述的抗人IL-23R抗体，其中，上述抗体的重链 恒定区为人IgY1恒定区，上述抗体的轻链恒定区为人IgK恒定区。
[0055] (12)如上述（2)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号33所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号35所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0056] (13)如上述（3)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号37所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号39所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0057] (14)如上述⑷所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号41所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号43所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0058] (15)如上述（5)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号45所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号47所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0059] (16)如上述（6)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号49所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号51所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0060] (17)如上述（7)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号53所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号55所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0061] (18)如上述（8)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号57所示的氨基酸序列 构成的重链和由序列号59所示的氨基酸序列构成的轻链。
[0062] (19) 一种多核苷酸，其包含编码上述（1)~（18)中任一项所述的抗体的重链可变 区的序列。
[0063] (20) -种多核苷酸，其包含编码上述⑴~（18)中任一项所述的抗体的轻链可变 区的序列。
[0064] (21) -种表达载体，其包含上述（19)和/或（20)所述的多核苷酸。
[0065] (22) -种用上述（21)所述的表达载体进行了转化的宿主细胞。
[0066] (23)如上述（22)所述的宿主细胞，其选自由下述（a)和（b)构成的组：
[0067] (a)用含有包含编码上述⑴~（18)中任一项所述的抗体的重链可变区的序列的 多核苷酸和包含编码该抗体的轻链可变区的序列的多核苷酸的表达载体进行了转化的宿 主细胞；和
[0068] (b)用含有包含编码上述⑴~（18)中任一项所述的抗体的重链可变区的序列的 多核苷酸的表达载体和含有包含编码该抗体的轻链可变区的序列的多核苷酸的表达载体 进行了转化的宿主细胞。
[0069] (24)生产上述（1)~（18)中任一项所述的抗人IL-23R抗体的方法，其包括：对 上述（22)或（23)所述的宿主细胞进行培养而使其表达抗人IL-23R抗体的步骤。
[0070] (25) -种银肩病治疗药，其包含上述（1)~（18)中任一项所述的抗人IL-23R抗 体。
[0071] (26) -种用于预防或处置银肩病的方法，其包括给药治疗有效量的上述（1)~ (18)中任一项所述的抗人IL-23R抗体的步骤。
[0072] (27)上述⑴~（18)中任一项所述的抗人IL-23R抗体在银肩病的预防或处置中 的使用。
[0073]发明效果
[0074] 根据本发明，提供与现有的抗人IL-23R抗体相比活性和/或种属交叉反应性更优 良的抗人IL-23R抗体。本发明的抗人IL-23R抗体通过抑制人IL-23R的功能而具有强力 的免疫细胞抑制作用，对于人IL-23参与发病的各种疾病的预防或治疗有用。而且，这种本 发明的抗人IL-23R抗体会带来给药量的减少、给药间隔的扩大、给药方法的改善（例如，皮 下注射剂）等临床应用中的优良的改善，大大有助于治疗有效性和患者依从性的改善。另 外，抗体对人以外的动物（特别是药品开发中使用的动物）来源的抗原具有种属交叉反应 性，这一点使得将该抗体作为药品进行开发时所必需的使用动物的安全性试验成为可能， 因此，也大大有助于确保作为给药对象的人的安全性。
【具体实施方式】
[0075] 以下，对本发明进行详细说明。
[0076] 本发明人在抗人IL-23R抗体的制作方面反复进行了相当独创性的研宄，结果 成功地制作了与现有的抗人IL-23R抗体相比活性和/或种属交叉反应性更优良的抗人 IL-23R抗体。
[0077] 抗体分子的基本结构在各类中共通地由分子量5万~7万的重链和2~3万的 轻链构成。重链通常由包含约440个氨基酸的多肽链构成，每类具有特征性的结构，对应 于IgG、IgM、IgA、IgD、IgE称为y、y、a、6、e链。进而，IgG中存在IgGl、IgG2、IgG3、 IgG4,分别称为y1、y2、y3、y4。轻链通常由包含约220个氨基酸的多肽链构成，已知L 型和K型这两种，分别称为X、k链。抗体分子的基本结构中的肽构成，为分别同源的两条 重链和两条轻链通过二硫键（S-S键）和非共价键键合，分子量为15万~19万。两种轻链 可以与任何一种重链成对。各个抗体分子经常由相同的两条轻链与相同的两条重链形成。
[0078] 链内S-S键在重链中有四个（y、e链中有五个）、在轻链中有两个，每1〇〇~110 个氨基酸残基形成一个环，该立体结构在各环间类似，被称为结构单元或结构域。对于重 链、轻链中均位于N末端的结构域而言，即使是来自于同种动物的同一类（亚类）的标准 品，其氨基酸序列也并非恒定，称为可变区，各结构域分别称为重链可变区（VH)和轻链可变 区。由此向C末端侧的氨基酸序列在各类或亚类中基本恒定，称为恒定区（各结构域 分别表示为CH1、CH2、CH3或Q)。
[0079] 抗体的抗原决定部位由VjP 构成，结合的特异性由该部位的氨基酸序列决定。 另一方面，与补体或各种细胞的结合等生物学活性反映了各类Ig的恒定区结构的差异。轻 链和重链的可变区的可变性大致限于两种链中均存在的3个小的高变区，将这些区域称为 互补决定区（⑶R;从N末端侧起分别为⑶R1、⑶R2、⑶R3)。可变区的其余部分称为框架区 (FR)，较为恒定。
[0080] 本发明人成功制作的本发明的抗人IL-23R抗体为具有以下任意一个特征的抗人 IL-23R抗体。
[0081] 1)包含由序列号5所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号7所示的氨基 酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0082] 2)包含由序列号9所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号11所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0083] 3)包含由序列号13所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号15所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0084] 4)包含由序列号17所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号19所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0085] 5)包含由序列号21所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号23所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0086] 6)包含由序列号25所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号27所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0087] 7)包含由序列号29所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号31所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0088] 具体而言，本发明人使用人单克隆抗体开发技术"Veloclmmune"（Veloclmmune antibodytechnology;Regeneron公司（美国专利6596541号））小鼠来制作抗体，通过使 用各种生物学活性试验和物性试验的抗体筛选，成功地鉴定了本发明的抗人IL-23R抗体。 Velocimmune技术中，用目标抗原（例如，人IL-23R)对内源性的免疫球蛋白重链和轻链的 可变区被对应的人可变区置换后的转基因小鼠进行免疫，然后，获取表达抗体的小鼠的淋 巴系细胞，通过与小鼠骨髓瘤细胞进行细胞融合而制作杂交瘤。接着，针对是否产生特异性 地与目标抗原结合的抗体对将该杂交瘤细胞进行筛选。在此，产生的抗体为具有人抗体的 可变区和小鼠抗体的恒定区的抗体（也称为嵌合抗体）。接着，在鉴定出特异性地与目标抗 原结合的抗体的情况下，从该杂交瘤细胞中分离出编码抗体的重链和轻链的可变区的DNA， 将该DNA分别与编码期望的类的人抗体重链和轻链的恒定区的DNA连接。使这样得到的编 码重链和轻链的基因在细胞内（例如，CH0细胞）表达而产生抗体分子。利用该方法制作 的抗体的重链和轻链是来源于人免疫球蛋白基因的"全人"抗体的重链和轻链。
[0089] 对于本领域技术人员而言，本发明的抗人IL-23R抗体可以基于本申请说明书中 公开的其重链可变区和轻链可变区的序列信息，使用本领域中公知的方法容易地制作。优 选的是，本发明的抗人IL-23R抗体可以通过将其重链可变区和轻链可变区分别与人抗体 的重链恒定区和轻链恒定区连接而制作成全人抗体。具体而言，制作具有编码本发明的抗 体的重链可变区氨基酸（序列号5、序列号9、序列号13、序列号17、序列号21、序列号25 或序列号29)的碱基序列的重链可变区基因片段和具有编码本发明的抗体的轻链可变区 氨基酸（序列号7、序列号11、序列号15、序列号19、序列号23、序列号27或序列号31)的 碱基序列的轻链可变区基因片段。然后，使该可变区基因与人抗体的适当类的恒定区基因 连接而制作全人抗体基因。接着，将该抗体基因连接到适当的表达载体中，并导入培养细胞 中。最后，对该培养细胞进行培养，可以从培养上清中得到单克隆抗体。
[0090] 编码本发明的抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸的基因片段，例如可以基 于依据该重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列而设计的碱基序列，利用本领域中公知的 基因合成方法来合成。作为这样的基因合成方法，可以使用W090/07861中记载的抗体基因 的合成方法等本领域技术人员公知的各种方法。另外，一旦获得了本发明的抗体的可变区 基因片段，也可以通过向该基因片段的预定部位导入突变来获得本发明的其他抗体。作为 这样的突变导入方法，可以使用定点突变法（CurrentProtocolsinMolecularBiology edit.Ausubeletal. (1987)Publish.JohnWiley&SonsSection8. 1-8. 5)等本领域技术 人员公知的各种方法。
[0091] 接着，使上述的可变区基因片段与人抗体的恒定区基因连接而制作全人抗体基 因。使用的人抗体的恒定区可以选择任何亚类的恒定区（例如，重链为Yl、Y2、Y3或Y4 的恒定区，轻链为A或k链的恒定区），作为重链恒定区，可以优选使用人IgYl，另外，作 为轻链恒定区，可以优选使用人IgK。
[0092] 在制作该全人抗体基因之后，可以使用本领域中公知的各种方法进行抗体基因向 表达载体中的导入、表达载体向培养细胞中的导入、培养细胞的培养、抗体的纯化等。
[0093] 作为与以上述方式得到的抗体基因连接的表达载体，可以列举例如GS载体 pEE6.4、pEE12. 4(LonzaBiologies公司），只要能够表达抗体基因则没有特别限制。另外， 也可以使用AG-y1、AG-k(例如，参考W094/20632)等预先具有人Ig恒定区