新型抗人il-23受体抗体的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是国际申请日2012年3月30日、国际申请号PCT/JP2012/058531于2013 年9月30日进入中国国家阶段、申请号201280016918. 4、发明名称"新型抗人IL-23受体 抗体"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及新型抗人IL-23受体抗体。详细而言，本发明的新型抗人IL-23受体 抗体为与现有的抗人IL-23受体抗体相比活性和/或种属交叉反应性更优良的抗人IL-23 受体抗体。
【背景技术】
[0003] 白介素_23(也称为IL-23)是由树突细胞等产生的细胞因子，是由2个亚单位 (即，IL-23特有的pl9亚单位和在IL-12中也成为其组成部分的p40亚单位）构成的异二 聚体细胞因子（非专利文献1)。IL-23通过与IL-23受体（也称为IL-23R)结合向细胞内 导入信号（非专利文献2)。IL-23R是由IL-23R亚单位和在IL-12受体中成为其组成部分 的IL-12R0 1亚单位构成的异二聚体受体。另外，已知IL-12受体为IL-12R0 1亚单位与 IL-12R0 2亚单位的复合体，且IL-23不与IL-12受体结合（非专利文献1)。
[0004]已知IL-23与银肩病、克罗恩病（CD)或溃疡性结肠炎（UC)等炎症性肠病（IBD)、 系统性红斑狼疮（SLE)、类风湿性关节炎（RA)、强直性脊柱炎（AS)、白塞氏病和葡萄膜炎等 疾病密切相关。银肩病为慢性皮肤角化疾病，患者皮肤中观察到IL-23表达的亢进（非专 利文献3)。
[0005]炎症性肠病（IBD)是以克罗恩病（CD)、溃疡性结肠炎（UC)为代表的慢性复发性疾 病，会导致消化道的功能和结构的变性。已知CD患者的肠道炎症部位粘膜固有层巨噬细胞 旺盛地产生IL-23(非专利文献4)，认为会诱导来自免疫细胞等的IL-21、IL-22、IL-17等 细胞因子从而促进IBD的炎症的发病（非专利文献5)。
[0006] 系统性红斑狼疮（SLE)是由于免疫系统的亢进在全身的各个部位引起多样的症 状、同时或依次产生发热、全身倦怠感等认为是炎症的症状和关节、皮肤、内脏等中的各种 症状的疾病。据报道，该SLE病状与IL-23R阳性T淋巴细胞数存在正相关（非专利文献6)。 另外，已知SLE患者血中的IL-23与正常人相比显著地亢进（非专利文献7)，暗示IL-23与 SLE相关。
[0007] 强直性脊柱炎（AS)是主要在脊柱和骶髂关节产生病变的慢性炎症性疾病。已知 AS患者血液中的IL-23与正常人相比显著升高，这启示了AS的病因与IL-23有关（非专利 文献8)。
[0008] 白塞氏病是多发于各种大小的血管的炎症、即以血管炎为特征的慢性炎症性疾 病，认为免疫系的异常、嗜中性粒细胞活化与其发病相关。这种复发性的血管异常有时会持 续数日至数月，有时一年会复发数次。这种白塞氏病患者体内IL-23与疾病活动性具有显 著的相关，另外，在作为相关病状的葡萄膜炎患者的血清中确认到IL-23表达的亢进（非专 利文献9)，这也启示了IL-23助发这种病状。
[0009] 类风湿性关节炎（RA)是慢性自身免疫性疾病，导致关节的变形、强烈的疼痛。RA 患者的滑液和血清中IL-23增加（非专利文献10)，给药RA治疗剂TNF阻断剂的患者体内 血清中IL-23量与病状程度相关（非专利文献11)，RA患者的滑膜中抗IL-23R抗体会抑制 TNF-a和IL-6的产生（非专利文献12)，由此也启示了与该病状的关联。
[0010] 因此，如果能够开发出特异性地与IL-23受体结合、具有抑制由IL-23导致的各种 作用的活性的单克隆抗体，则可望用于IL-23参与发病的各种疾病的治疗、预防、诊断。[0011] 作为目前为止进行研宄的对人IL-23受体显示功能抑制作用的抗体，报道了小鼠 单克隆抗体m20D7(专利文献1)、其人源化单克隆抗体hum20D7(专利文献1)、大鼠单克隆 抗体8B10(专利文献1)、其人源化单克隆抗体（专利文献2)。其中，对hum20D7进行了最 详细的研宄，由使用表达IL-23受体的建立培养细胞KU225细胞的信号转导抑制的实验结 果来看，在实际的细胞反应中已经明确了其效果。
[0012] 但是，从有效性的观点来看，现有的抗体对细胞中的IL-23信号转导的中和活性 还不能称为充分。
[0013] 作为规定抗体药物的有效给药量的主要因素，可以列举抗体所具有的抑制配体与 受体结合的活性、存在于体内的抗原量，提高结合抑制活性会减少给药量，结果可称为带来 减少了患者的经济负担和医疗成本的极为有益的改良。另外，即使抗体对抗原（配体、受体 等）具有高结合活性，抗体也不一定能够很强地发挥作为目标的中和活性。原因在于，为了 使抗体强力地抑制配体与受体的结合，抗体必须占据抗原中与之相适的部位。即，在评价抗 体药物的药效方面，抗体所具有的中和活性的强度非常重要。
[0014] 另外，在开发药品上，使用动物的安全性评价极为重要。关于药品开发的国际指导 方针ICH-S6中有如下记载："安全性评价通常需要以使用两种适当的动物物种的方式来计 划。但是，如果能示出正当的理由，也有仅使用一种适当的动物就足够的情况（例如，仅确 认到一种适当的动物物种的情况或生物药品的生物学特性已被充分阐明的情况）"。可见， 药品开发除了人以外通常需要在一种以上的适当的动物物种中进行试验，对于抗体药物的 开发，为了在人以外的动物物种中进行试验，需要使该抗体对人以外的动物物种来源的抗 原也具有交叉反应性。但是，一般而言，单克隆抗体的选择性高，获得保有高活性并且显示 出种属交叉反应性的抗体并不容易。
[0015] 基于上述情况，为了通过对人给药来用于各种疾病的治疗、预防、诊断，需要获得 与现有的抗体相比中和活性更强且具有种属交叉反应性的全人抗IL-23受体抗体。
[0016] 现有技术文献
[0017] 专利文献
[0018]专利文献 1 :W02008/106134
[0019]专利文献 2 :W02010/027767
[0020] 非专利文献
[0021] 非专利文献 1 :0ppmannBetal,Immunity. 2000Nov; 13 (5) : 715-25.
[0022] 非专利文献 2 :ParhamCetal,JImmunol. 2002Jun1 ; 168 (11) : 5699-708.
[0023]非专利文献 3 :LeeEetal, JExpMed. 2004Jan5 ;199(1) :125_30.
[0024]非专利文献 4 :KamadaNetal，JClinInvest. 2008 ;118:2269-2280.
[0025]非专利文献5:SarraMetal，InflammBowelDis. 20100ct; 16(10) : 1808-1813.
[0026]非专利文献 6:PuwipiromHetal,ArthritisResTher. 2010Nov29; 12(6) :R215.
[0027]非专利文献 7:MokMYetal,JRheumatol. 20100ct;37 (10) : 2046-52.
[0028]非专利文献 8:MeiYetal,ClinRheumatol. 2011Feb;30 (2) : 269-73.
[0029]非专利文献 9:HabibagahiZetal,ModRheumatol. 2010Apr;20 (2) : 154-9.
[0030]非专利文献 10:KimHRetal,Rheumatology(Oxford) ? 2007Jan;46 (1) : 57-6
[0031]非专利文献 11:KageyamaYetal,RheumatolInt. 2007Dec;28 (2) : 137-43
[0032]非专利文献l2:HillyerPetal,Rheumatology(Oxford) ? 2〇〇9Dec; 48(12) : 1581-9
【发明内容】
[0033] 发明所要解决的问题
[0034] 本发明的课题在于提供与现有的抗人IL-23R抗体相比活性和/或种属交叉反应 性更优良的抗人IL-23R抗体。
[0035] 用于解决问题的手段
[0036]S卩，本发明包含作为医学上或产业上有用的物质、方法的以下发明。
[0037] (1) -种抗人IL-23R抗体，其选自下述1)~7)中的任何一项：
[0038] 1)包含由序列号5所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号7所示的氨基 酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；
[0039] 2)包含由序列号9所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号11所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；
[0040] 3)包含由序列号13所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号15所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；
[0041] 4)包含由序列号17所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号19所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；
[0042] 5)包含由序列号21所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号23所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；
[0043] 6)包含由序列号25所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号27所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体；和
[0044] 7)包含由序列号29所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号31所示的氨 基酸序列构成的轻链可变区的抗人IL-23R抗体。
[0045] (2)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号5所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号7所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0046] (3)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号9所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号11所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0047] (4)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号13所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号15所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0048] (5)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号17所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号19所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0049] (6)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号21所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号23所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0050] (7)如上述⑴所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号25所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号27所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0051] (8)如上述（1)所述的抗人IL-23R抗体，其包含由序列号29所示的氨基酸序列构 成的重链可变区和由序列号31所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[0052] (9)如上述（1)~⑶中任一项所述的抗人IL-23R抗体，其中，上述抗体的重链恒 定区为人igy1恒定区。
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