量为作为1-50%当量的催化量， 且戊二酮为1，4-戊二酮。该反应在100-160°C在DMF或NMP中进行10-36小时。
[0062] (c)使用TFA对式13脱保护，得到式14,为TFA盐，该反应优选在60-100 °C进行 0. 5-8小时。
[0063] 式VI或式V可以通过以下步骤制备：
[0064] ⑷使用DPPA和三乙胺将式15与R1J2取代的苄醇反应，得到式III，该反应优选 使用在甲苯或二喝烷中的2-4当量DPPA和2-4当量TEA、在加热条件下经由Curtis重排 进行10-28小时。
[0065] (e)通过NaBH4还原式III，得到式IV，该反应优选在THF中在回流条件下、加入甲 醇进行。
[0066] (f)将式IV与CH3SO2Cl反应，得到式V，该反应优选在碱性条件在-10°C _25°C进 行。
[0067] (g)将式V与KI或NaI反应，得到式VI，优选在丙酮或乙腈中回流。该步骤可以 修改为一锅法反应，而没有如流程III所述的分离。
[0068] 本发明的方法C包括制备式II，优选的操作在流程IV中显示：经由式14和式15f 之间的反应、使用碱诸如Na2C03、Cs2C03或K 2C03，或经由式14和式15d之间反应、使用碱诸 如似2〇)3、082〇)3或K 2C03、和KI或NaI在加热条件下、诸如在60-120°C、在丙酮、DMF或NMP 中的一锅法反应，得到式II。
[0069] 本发明涉及式I的化合物和根据方法D制备式I的方法。
[0070] 方法 D
[0071]
[0072] 本发明的方法D包括制备式I，优选的操作在流程V中显示：经由式17的酰叠氮 与札、R2取代的苄醇在加热条件、优选甲苯或二P恶烷回流条件下反应。
[0073] 式17可以如下制备：将式16与氯甲酸乙酯在0°C、在DMF或THF中、在TEA或DIPEA 的存在下反应，形成混合的酸酐，其可以与NaN3/DMF溶液在类似的温度进行反应。式16可 以根据W02008112408制备。
[0074] 本发明涉及式I的化合物和根据方法E制备式I的方法。
[0075] 方法 E
[0076]
[0077] 其中
[0078] R1选自H、卤素、卤代-C ^C6烷基、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、氰基或硝基；
[0079] R2选自C rC6烷氧基或硝基。
[0080] 本发明的方法E包括制备式I，优选的操作在流程VI中显示：在CDI的存在下对式 VIII进行热预活化，经由式VIII与盐酸甲胺的酰化反应，得到式I，优选该反应在DMF或二 P恶烷中使用1. 5-4当量⑶I在50-120°C进行2-8小时。可以如下类似地制备式VII :通过 将式19与式VI反应（使用碱、诸如：似2〇)3、082〇)3或1( 2〇)3)，或与式V、使用KI或Nal、使用 碱（诸如=Na2CO3Xs2CO^K2CO 3)进行一锅法反应，如流程III中所述。通过在强碱性条件 下、诸如NaOH水溶液和EtOH的混合液中水解式VII可以制备式VIII。根据W02008112408 可以从式18制备式19。
[0081] 本发明涉及式I或式II的化合物和根据方法F制备式I或式II的方法。
[0082] 方法 F
[0083]
[0084] 其中
[0085] R1选自H、卤素、卤代-C ^C6烷基、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、氰基或硝基；
[0086] R2选自C ^C6烷氧基或硝基。
[0087] 本发明的方法F包括制备式I，优选的操作在流程VII中显示，其经由：
[0088] (a)将式11与式IX在100-160°C、在卢剔啶、诸如1，6_卢剔啶或吡啶中、使用 I. 5-3当量DMAP进行偶联反应达2-24小时，得到式I，或
[0089] (b)将式11与式IX在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2C03、Cs 2C0#PK2C03， 使用催化量的CuI(l-50%当量）和2-吡啶甲酸（1-50%当量），在100-160°C，在DMF或 NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式I，或
[0090] (c)将式11与式IX在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2C03、Cs 2C0#P K2CO3, 使用催化量的CuI (1-50%当量）和戊二酮（1-50%当量）、诸如1，4-戊二酮，在100-160°C， 在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式I。
[0091] 式IX可以通过将式IV与式21反应来制备，该反应在光延（Mitsunobu)反应条件 下、在THF中、在0-40°C、使用光延试剂、诸如：DEAD或DIAD在光延配体、诸如三苯基膦的存 在下进行2-24小时。式21可以如下制备：通过使用TFA在60-100°C对式20进行脱保护 达0. 5-8小时，得到TFA盐，可以通过NaHCCyK溶液将其中和，然后过滤掉。
[0092] 本发明的方法F包括制备式II，优选的操作在流程VIII中显示，其经由：
[0093] (a)将式11与式21b在100_160°C、在卢剔啶、诸如1，6_卢剔啶或吡啶中、使用 1. 5-3当量DMP进行偶联反应达2-24小时，得到式II，或
[0094] (b)将式11与式21b在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2C0 3、Cs2C0#K2C03， 使用催化量的CuI(l-50%当量）和2-吡啶甲酸（1-50%当量），在100-160°C，在DMF或 NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式II，或
[0095] (c)将式11与式21b在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2C0 3、Cs2C0#K2C03， 使用催化量的CuI (1-50%当量）和戊二酮（1-50%当量）、诸如1，4-戊二酮，在100-160°C， 在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式II。
[0096] 可以如下制备式21b :通过将式15c与式21在光延反应条件下在THF中、在 0-40°C、使用光延试剂（诸如：DEAD或DIAD)、在光延配体、诸如三苯基膦的存在下反应 2-24小时。
[0097] 本发明涉及通过将粗制的产物从异丙醇中重结晶得到稳定的晶形来制备 6_(7-((1-氨基环丙基）_甲氧基）-6_甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-甲基-1-萘甲酰胺的 晶形（AL3810)的方法。将粗制的产物在回流条件下在含一定量的活性炭的异丙醇中溶解 15分钟至3小时。将该反应混合液在热条件下过滤，并冷却至室温（任选地在4°C冷却） 达4至48小时。将沉淀过滤，并在高真空下在25°C -80°C干燥，得到稳定的晶形，熔点为 185°C_205°C。该晶形在约40°C至约185°C没有可观察到的吸热峰，如DSC所测定。其在 约185°C至约210°C具有可观察到的吸热峰，如DSC所测定。该晶形的TGA热谱图直至达到 210°C至250°C不显示显著的重量损失，说明其为非溶剂化的物质。该晶形在XRH)图上具有 20-40个特征峰。
[0098] 以下所述进一步阐述本发明，但不应当解释为以任何方式限制其范围。
[0099] 实施例1
[0100] 方法A和方法B的代表
[0101] 制备6-(7-((1-氨基环丙基）甲氧基）-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基）-N-甲 基-1-萘甲酰胺（AL3810)的方法
[0102] 在室温通过加样漏斗向式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰 基）_萘-2-基氧基）_喹啉-7-基氧基）甲基）环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯（150g) 在DCM(1.5L)中的搅拌的混合液中加入TFA(150ml)达约30min。将该反应混合液在30°C 搅拌4小时，并加入水（3L)中。将水层用DCM萃取两次（I. 5L X 2)，并用3N NaOH (620ml) 碱化以将pH调节至11-12,产生细的白色固体沉淀。将固体过滤，并用水洗涤，进一步抽干。 将该固体溶于氯仿/甲醇（5L，3. 5L/1. 5L)的混合液中，并进一步用盐水（2L)洗涤。将其用 MgSO4干燥，并过滤。将该溶液与EtOAc (2L) -起蒸发三次，得到浆体溶液，并冷却至室温。将 其过滤，并将滤饼用醚洗涤，进一步风干，得到105g粗制的标题化合物，收率：95. 9 %。MS : (M+1)444 〇
[0103] 实施例2
[0104] 方法A和方法B的代表
[0105] 制备6-(7-((1-氨基环丙基）甲氧基）-6_甲氧基-喹啉-4-基氧基）-N_甲 基-1-萘甲酰胺（AL3810)的方法
[0106] 向式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基）萘-2-基氧基）-喹啉-7-基 氧基）甲基）环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯（Ig)在ACN(15ml)中的搅拌的混合液中加 入TSA. H2O (3当量）。将该反应混合液在室温搅拌24小时，并将其用3N NaOH碱化。将该 溶液用DCM三次萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。然后将该溶液过滤，并蒸发，进一步从 IPA中重结晶，得到550mg纯的标题化合物，收率：75%。MS :(M+1)444。
[0107] 实施例3
[0108] 方法C的的代表
[0109] 制备式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基）_萘-2-基氧基）_喹 啉-7-基氧基）甲基）环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯的方法
[0110]
[0111] 向6-羟基-1-萘酸（19g，式10)在DMF(150ml)中的搅拌的混合液中加入 CDI (22g)。将该反应混合液在80°C加热30min，并将CH3NH2. HCl (40g)加入该反应混合液 中。将该反应混合液在80°C加热3小时，并冷却至室温，并用水（300ml)进一步稀释。将其 用IN HCl酸化至pH 2-3,并用EtOAc (150ml)萃取三次。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，随后用水和盐水洗涤。将该溶液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到12g式11化合物 4-羟基-