g，收率99. 9%，纯度 99. 1% 〇
[0044] 化合物⑴的合成
[0045]
[0046] 将季铵盐化合物转移到5L四口烧瓶中，加入1385ml异丙醇和800ml浓盐酸，加热 至45°C反应5小时，减压脱除异丙醇并冷却至(TC，剩余物加入水溶解，再用氨水调节pH至7,再用700ml二氯甲烷提取三次，再将提取液干燥，减压回收溶剂，得无色透明液体，再减 压蒸馏，收集80-83°C /20mmHg的馏分，收率92. 6%，纯度99. 4%的2, 4 -二氟苯甲胺。
[0047] LCMS-ESI+m/z: [M+H-NH3]+calc，dforC7H5F2:127. 04 ;Found: 127. 1。（附图 1)
[0048] 1H-NmrJOOMHz, (CDC13) δ :7. 270
[0049] (m，1Η)，6· 852-6. 742 (m，2Η)，3· 849 (s，2Η)，I. 490 (s，2Η)。（附图 2)
[0050] 实施例2
[0051] 2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三个步骤：
[0052] 化合物（III)的合成
[0053]
[0054] 在 500ml 四 口烧瓶中加入 250mL THF、35g(l. 17mol)五聚甲醛和 45g(0. 39mol) 间二氟苯，搅拌下慢慢倒入33%浓盐酸20011^(2.4111〇1)，再加入258(0.19111〇1)的氯化锌， 并将混合物慢慢加热回流，固体渐渐溶清反应6小时，HPLC检测反应完全后，降温至室温， 45°C减压脱除THF，得两相混合物，再加入150ml二氯甲烷提取两次并合并有机层，使用无 水硫酸钠干燥，再抽滤，并将滤液减压浓缩得透明液体，再用_5°C -0°C的冷媒减压蒸馏，收 集60°C /IOmmHg的馏分，得到无色透明液体，收率（88. 1 % )，纯度（97. 6% )的2, 4-二氟 卤化苄。
[0055] 化合物（IV)的合成
[0056] 乂N、.
[0057] 在2L四口烧瓶中加入1000 mL二甲苯，252g (I. 56mol) 2, 4-二氟卤化苄和 358. 6g(2. 56mol)乌洛托品，加热回流2小时，冷却至室温，得含有白色固体的混合物，再 减压抽滤，用IOOmL甲苯洗涤后得到白色固体即季铵盐化合物410. 5g，收率97. 2%，纯度 99. 3%〇
[0058] 化合物⑴的合成
[0059]
[0060] 将季铵盐化合物转移到5L四口烧瓶中，加入1385mL乙醇和1200mL浓盐酸，加热 至45°C反应4小时，减压脱除异丙醇并冷却至(TC，剩余物加入水溶解，再用氨水调节pH至8,再用700ml二氯甲烷提取三次，再将提取液干燥，减压回收溶剂，得无色透明液体，再减 压蒸馏，收集80 - 83°C /20mmHg的馏分，收率93. 5%，纯度99. 1%的2, 4 -二氟苯甲胺。
[0061] 实施例3
[0062] 2, 4 -二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三个步骤：
[0063] 化合物（III)的合成
[0064]
[0065] 在500ml四口烧瓶中加入250mL二氧六环、45. 5g(l. 52mol)三聚甲醛 和45g (0· 39mol)间二氟苯，搅拌下慢慢倒入47 %氢溴酸300mL (2. 63mol)，再加入 32g(0. 20mol)的氯化铁，并将混合物慢慢加热回流，固体渐渐溶清反应7小时，HPLC检测 反应完全后，降温至室温，45°C减压脱除二氧六环，得两相混合物，再加入150ml二氯甲烷 提取两次并合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，再抽滤，并将滤液减压浓缩得透明液体，再 用-5°C -0°C的冷媒减压蒸馏，收集60°C /IOmmHg的馏分，得到无色透明液体，收率85. 2%， 纯度97. 8%的2, 4-二氟溴化苄。
[0066] 化合物（IV)的合成
[0067]
[0068] 在2L四口烧瓶中加入750mL二氧六环，321g(l. 56mol) 2, 4-二氟溴化苄和 298. 8g(2. 13mol)乌洛托品，加热回流4小时，冷却至室温，得含有白色固体的混合物，再减 压抽滤，用IOOmL二氧六环洗涤后得到白色固体即季铵盐化合物462g，收率85. 6%，纯度 99. 7%〇
[0069] 化合物⑴的合成
[0070]
[0071] 将季铵盐化合物转移到5L四口烧瓶中，加入1000 mL甲醇和800mL浓盐酸，加热至 45°C回流反应6小时，减压脱除异丙醇并冷却至0°C，剩余物加入水溶解，再用氨水调节pH 至8,再用700ml二氯甲烷提取三次，再将提取液干燥，减压回收溶剂，得无色透明液体，再 减压蒸馏，收集80-83°C /20mmHg的馏分，收率90. 8%，纯度99. 5%的2, 4-二氟苯甲胺。
【主权项】
1. 2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：包括以下三个步骤： 步骤一：间二氟苯、卤代试剂和多聚甲醛在催化剂的作用下反应，制得2, 4-二氟卤化 节； 步骤二：将制得的2, 4-二氟卤化苄与乌洛托品反应制得季铵盐化合物IV;步骤三：将制得的季铵盐化合物用浓盐酸水解得到2, 4-二氟苯甲胺。2. 如权利要求1所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤一中，在四口 烧瓶中依次加入溶剂A、多聚甲醛、间二氟苯，边搅拌边缓慢加入卤代试剂，再加入催化剂， 并将混合物加热回流反应4-10小时，待HPLC检测反应完全后，减压脱除溶剂A制得浓缩反 应液，再用二氯甲烷提取，提取得到的有机层脱除溶剂A得到无色透明液体，再用-5°C_0°C 的冷媒减压蒸馏得到2, 4-二氟卤化苄。3. 如权利要求2所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤一中的溶剂A 为乙酸乙酯，THF，二氧六环，乙腈或丙酮。4. 如权利要求1或2所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤一中的卤 代试剂是浓盐酸、氢溴酸或氯化氢气体； 多聚甲醛是指三聚甲醛、五聚甲醛或八聚甲醛； 催化剂是氯化锌，氯化铁，氯化铜或浓硫酸。5.如权利要求1或2所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤一中的间 二氟苯、卤代试剂、多聚甲醛与催化剂的mol比为1:(5-10):(1-5):(0. 1-0. 6)。6. 如权利要求1所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤二中，将 2, 4-二氟卤化苄和溶剂B混合，再加入乌洛托品，加热回流2-5小时，冷却至室温，得到含有 白色固体的混合物，再减压抽滤并用甲苯洗涤后得到白色固体即季铵盐化合物。7. 如权利要求6所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：所述的溶剂B为甲 苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或二氧六环。8. 如权利要求1或6所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤二中的 2, 4-二氟卤化苄与乌洛托品的mol比为1 : (1-2) 〇9. 如权利要求1所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于：步骤三中，将季铵 盐化合物和溶剂C混合，再加入浓盐酸，并将混合物加热回流反应3-10小时，减压脱除溶剂 C，并冷却至0°C，剩余物加入水溶解，再用氨水调节PH至7-8,再用二氯甲烷提取，减压蒸馏 可得到2, 4-二氟苯甲胺；其中，季铵盐化合物的质量与浓盐酸的体积比为1 :1-1 :5(单位： g/ml)〇10. 如权利要求9所述的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，其特征在于，溶剂C为异丙醇， 甲苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或二氧六环。
【专利摘要】本发明涉及一种合成用作医药和农用化学品领域，具体是中间体2,4-二氟苯甲胺的合成方法。2,4-二氟苯甲胺的合成方法包括以下三个步骤：步骤一：间二氟苯、卤代试剂和多聚甲醛在催化剂的作用下反应，制得2,4-二氟卤化苄；步骤二：将制得的2,4-二氟卤化苄与乌洛托品反应制得季铵盐化合物IV；步骤三：将制得的季铵盐化合物用浓盐酸水解得到2,4-二氟苯甲胺。本发明使得制备2,4-二氟苯甲胺的成本降低，操作更加方便，且安全系数高，非常适合工业化生产。
【IPC分类】C07C209/62, C07C211/29
【公开号】CN105017026
【申请号】CN201510382776
【发明人】吴晓东, 刘郝敏
【申请人】南京杰运医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月2日