一种降血脂药物依折麦布化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种降血脂药物依折麦布化合物。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦 布熔点约163°C，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮 食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆 固醇血症，可降低总胆固醇（TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作 为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），亦可以在其他降脂治疗无效时用 于降低Hoi7H患者的TC和LDL-C水平。 依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才 能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制 了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法 之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。 CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将 依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物 与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这 也是球磨技术公认的一个潜在隐患，同时本发明的片剂溶出度还可进一步提高，有关物质 含量也有待进一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1)将 依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2)将混悬溶液采 用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和 粉末；3)将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬 溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单 位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得， 此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但 需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。 美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0. 5) 小于2μπκ d(0. 9)小于4. 5μπι，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 μ m、d(0. 9)小于20 μ m ;难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使 其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用 度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载 体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。 CN103877051A申请名字为一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流体 对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完全 溶出，但是申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚 现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业应 用，且本发明制得的片剂有关物质含量高，长期试验杂质含量增加明显，大大增加了用药安 全性。
[0004] 鉴于此，本发明人从依折麦布固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验 制备出了 一种依折麦布新晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合 物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。
【发明内容】
[0005] 本发明的首要发明目的在于提出了一种依折麦布化合物。
[0006] 本发明的第二发明目的在于提出了依折麦布化合物的制备方法。
[0007] 为了实现本发明的第一目的，本发明采用的技术方案为： 一种降血脂药物依折麦布化合物，其中所述的依折麦布化合物使用Cu-Κα射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。本发明人通过大量的试验得到了一种流动性 好，制成的片剂溶出度高、杂质含量低、稳定性好的依折麦布化合物。
[0009] 为了实现本发明的第二目的，本发明采用的技术方案为： 一种依折麦布化合物的制备方法，该方法包括如下步骤： (1) 将依折麦布粗品进行研磨，过筛，然后加入到甲基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，搅 拌20分钟； (2) 搅拌下加入乙腈，同时升温； (3) 溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加0°C _5°C的去离子水，2-3h内匀速 滴加完毕； (4) 滴加完成后降温，继续搅拌2-3h，静置1-2h析出晶体，过滤，真空干燥获得依折麦 布晶体。
[0010] 作为优选，步骤（1)中所述过筛是指过60-90目筛。
[0011] 作为优选，步骤（1)中所述的甲基腈、乙醇和丙酮的体积比为3:3:1，甲基腈、乙 醇、丙酮的混合溶液的体积为依折麦布重量的8-10倍。
[0012] 作为优选，步骤（1)中所述搅拌速度为65-75转/分钟，步骤（2)中所述搅拌速度 为110-120转/分钟，步骤（3)中所述搅拌速度为80-90转/分钟，步骤（4)中所述搅拌速 度为40-50转/分钟。
[0013] 作为优选，步骤（2)中所述乙腈的体积为开始加入的依折麦布重量的5-7倍。
[0014] 作为优选，步骤（2)中所述升温是指升温至30-35Γ。
[0015] 作为优选，步骤（3)中所述去离子水的体积为开始加入的依折麦布重量的10-12 倍。
[0016] 作为优选，步骤（4)中所述降温是指降温至-KTC一-5°C。
[0017] 本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同 于现有技术的依折麦布晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合物 流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。
[0018]
【附图说明】： 图1为实施例1制备的依折麦布化合物的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0020] 实施例1:依折麦布化合物的制备 (1) 将依折麦布粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为依折麦布重量的8倍的甲 基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，甲基腈、乙醇和丙酮的体积比为3:3:1，65转/分钟搅拌20 分钟； (2) 110转/分钟搅拌下加入体积为依折麦布重量的5倍的乙腈，同时升温至30°C ; (3) 溶液加完后，静置2小时，80转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的去离子水，去离子水 的体积为依折麦布重量的10倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-10°C，在40转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置Ih析出 晶体，过滤，真空干燥获得依折麦布晶体。
[0021] 对所制备的依折麦布化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如 图1所示。
[0022] 实施例2:依折麦布化合物的制备 (1) 将依折麦布粗品进行研磨，过75目筛，然后加入到体积为依折麦布重量的9倍的甲 基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，甲基腈、乙醇和丙酮的体积比为3:3:1，70转/分钟搅拌20 分钟； (2) 115转/分钟搅拌下加入体积为依折麦布重量的6倍的乙腈，同时升温至32. 5°C ; (3) 溶液加完后，静置2. 5小时，85转/分钟搅拌的条件下滴加2. 5°C的去离子水，去离 子水的体积为依折麦布重量的11倍，2. 5h内匀速滴加完毕；