一种伊马替尼杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种伊马替尼制备过程产生的杂质的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊马替尼（Imatinib)在中国商品名称为"格列卫"，它是一种由瑞士诺华公司研 制销售，治疗慢性骨髓性白血病、胃肠道基质肿瘤等癌症的标靶药物的口服药物。该药物于 2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准，到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个 不同的癌症。伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50%，增 加到了现在的90%左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活，因此具有良好的市场前 景。为了保证伊马替尼的用药安全性和质量，就需要对相关的杂质进行严谨的研究，将杂质 控制在安全、合理的限度范围之内。
[0003]
[0004] 1，4_双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基）嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰 基]苄基哌嗪（目前通俗称为伊马替尼杂质E，下文按此简称），CAS:1365802-18-1，分子 式：C 52H48N12O2，分子量：873. 02 ;化学结构式如下所示。
[0005]
[0006] 伊马替尼杂质E的产生，是由于在伊马替尼的合成过程中产生的哌嗪上两个氮上 的氢均被取代的产物。此种杂质由于分子结构大，且反应原料前体化合物必须能够在两个 羧酸分子上均能够连接上一个伊马胺，因此在合成上具有很高的技术难度。通过文献查阅 发现，没有文献报道此化合物的具体合成方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是填补伊马替尼杂质E合成方面的空白，提供一种该杂质的制备方 法。该方法无需苛刻的反应条件，产物纯度高，适宜工业化生产。合成的杂质E可以用于杂 质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。
[0008] 伊马替尼杂质E在合成上具有很高的技术难度。通过合成酰胺的一般方法，用酰 氯与伊马胺反应不能够得到对应的杂质。通过实验的探索我们采取将羧酸活化之后与伊马 胺反应得到了杂质E。反应方程式如下所示。
[0010] 本发明的技术方案是：一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，它是以1，4-双 (4-羧基苄基）哌嗪（化合物4)为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺（DIC)U-羟基苯并三 唑（HOBT)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)存在的条件下与伊马胺（化合物5)进行反应得到 伊马替尼杂质E(l，4-双[4-[4_甲基-3-[[4-(吡啶-3-基）嘧啶-2基]氨基]苯基]氨 基甲酰基]苄基哌嗪）。
[0011] 所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺，优选二甲基 亚砜。
[0012] 所述化合物4与伊马胺的摩尔比为1:2~3。
[0013] 所述以化合物4的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0. 5~0. 8g/g ;1_羟 基苯并三唑的用量为〇. 5~0. 8g/g ;N，N-二异丙基乙胺的用量为0. 8~I. 2g/g。
[0014] 所述反应温度为35~80 °C。
[0015] 所述反应时间优选为7~15h。
[0016] 所述化合物4可以通过以下方法获得：对氯甲基苯甲酸甲酯（化合物1)在三乙胺 存在的条件下与哌嗪（化合物2)反应，然后纯化得到纯品1，4-双（4-(甲氧羰基）苄基） 哌嗪（中间体3);中间体3通过水解得到化合物4。
[0017] 本发明的方法具体包括以下步骤：将化合物4和反应溶剂加入反应容器中，加入 1-羟基苯并三唑，N，N-二异丙基碳二亚胺，搅拌条件下加入N，N-二异丙基乙胺，升温搅 拌至全部溶解，再加入伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温后，将反应液倒入到冰水 中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体；将所得的固体分散到水中，加入盐酸调节PH至3~ 5, 抽滤，干燥，通过甲醇打浆得到杂质E。
[0018] 本发明的有益效果是：本发明的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高， 收率高，适宜工业化生产。合成的杂质E可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了 伊马替尼的用药安全性。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1
[0020] 将26. Og对氯甲基苯甲酸甲酯溶于400ml二氯甲烷中，室温下搅拌条件下加入55g 三乙胺，加毕之后缓慢加入6. Ig哌嗪，加毕后缓慢升温至回流反应4h。降温、分别用200ml 纯化水洗体系三次、无水硫酸钠干燥后旋干、分离得到24g中间体3。将25. 2g氢氧化钠溶 解于480ml水中，加入24g中间体3,升温60°C搅拌反应到体系溶清，调节pH = 2~3析出 白色固体，抽滤干燥得到19. 2g的化合物4,按纯度100%进行下步反应。
[0021] 实施例2
[0022] 将9. 6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑 6. 6g，N，N-二异丙基碳二亚胺7. 0g，搅拌条件下加入N, N-二异丙基乙胺10. 5g，升温至 60°C，搅拌至全部溶解，再加入15. Sg伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温后，将反 应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐 酸调节pH至3~5,抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到18. 2g杂质E，摩尔收率76. 8%，纯度 96. 4% 〇
[0023] 实施例3
[0024] 将9. 6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑 4. 8g，N，N-二异丙基碳二亚胺5. 3g，搅拌条件下加入N, N-二异丙基乙胺8. 6g，升温至 60°C，搅拌至全部溶解，再加入17. Sg伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应 液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐 酸调节pH至3~5,抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到17. 2g杂质E，摩尔收率72. 6%，纯度 96. 1% 〇
[0025] 实施例4
[0026] 将9. 6g化合物4和150ml二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，加入1-羟基苯并三唑 6. 6g，N，N-二异丙基碳二亚胺7. 0g，搅拌条件下加入N, N-二异丙基乙胺10. 5g，升温至 60°C，搅拌至全部溶解，再加入17. Sg伊马胺恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应 液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。将所得的固体分散到水中，加入盐 酸调节pH至3~5,抽滤，干燥。通过甲醇打浆得到18. 8g杂质E，摩尔收率79. 6%，纯度 98. 4% 〇
[0027] 杂质 E 的谱图数据，MS-API : (M+2H)/2 = 437 !1H NMR (600MHz，DMS0) : 10. 389 (s， 2H)，9.498(s，2H)，9.240(s，2H)，9.077(d，J = 8.4Hz，2H)，8.955(d，J = 4·8Ηζ，2Η)， 8.634(d，J = 5.4Hz，2H)，8.166(s，2H)，8.078-8.025(m，6H)，7.828(d，J = 7·2Ηζ，4Η)， 7. 599(d，J = 4· 8Hz，2H)，7· 479(d，J = 7· 8Hz，2H)，7· 236(d，J = 2· 4,2H)，4· 510(s，4H)， 3· 764-3. 556 (m，8H)，2· 241 (s，6H)。
【主权项】
1. 一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，它是以1，4-双（4-羧基苄基）哌嗪为原 料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马 胺进行反应得到伊马替尼杂质1，4-双[4-[4_甲基-3-[[4-(吡啶-3-基）嘧啶-2基]氨 基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪。2. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶 剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。3. 如权利要求2所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶 剂为二甲基亚砜。4. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述1，4-双（4-羧 基苄基）哌嗪与伊马胺的摩尔比为1:2~3。5. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述以1，4-双 (4-羧基苄基）哌嗪的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0. 5~0. 8g/g。6. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述以1，4-双 (4-羧基苄基）哌嗪的用量计，1-羟基苯并三唑的用量为0. 5~0. 8g/g。7. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述以1，4-双 (4-羧基苄基）哌嗪的用量计，N，N-二异丙基乙胺的用量为0. 8~I. 2g/g。8. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应温度为 35 ~80°C。9. 如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述反应时间为7~ 15h〇10. 如权利要求1-9中任意一项所述的一种伊马替尼杂质的制备方法，其特征是，所述 1，4-双（4-羧基苄基）哌嗪通过以下方法获得：对氯甲基苯甲酸甲酯在三乙胺存在的条件 下与哌嗪反应，然后纯化得到纯品1，4-双（4-(甲氧羰基）苄基）哌嗪；1，4-双（4-(甲氧 羰基）苄基）哌嗪通过水解得到1，4-双（4-羧基苄基）哌嗪。
【专利摘要】本发明公开了一种伊马替尼杂质的制备方法。该方法以1,4-双(4-羧基苄基)哌嗪为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪。本发明的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN105017222
【申请号】CN201510387465
【发明人】周学文, 杨庆坤, 杨波勇, 李保勇, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 张雷雷, 周先国, 江海平, 高大龙, 赵雪宁
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月3日