[0107] 在0°C下，向步骤6的产物（3. 0g，8. 9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅动的溶液中加 入三乙胺（6. 2mL，44. 8mmol)，接着逐滴加入二氟乙酰氯（2. 2mL，27.Ommol)。让反应混合物 缓慢温热至室温。1小时后，反应混合物用水（75mL)稀释，用CH2Cl2(2X75mL)萃取。合并 的有机相经18304干燥，真空浓缩。将粗物质进行层析法（80gRedi-Sep柱），用100%己 烷至25:75Et0Ac:己烷洗脱，以得到标题化合物（3. 54g) :m/z(CI)M+H413. 0。
[0108]步骤 _8 2, 2_ 二氣-1_((4S, 5R)_4_(氣甲基）_2, 2_ 二甲基-5-(4_(4, 4, 5, 5_ 四 甲基-1，3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）噁唑烷-3-基）乙酮的制备
[0109]
[0110] 向步骤7的产物（3. 5g，8. 4mmol)在二噁烷（100mL)中的溶液中加入二硼酸二（频 哪醇酯）（2. 4g，9. 3mmol)、乙酸钟（2. 5g，25. 4mmo1)和Pd(PPh3) 2C12 (300mg，0? 4mmo1)。在 氮气下将反应物加热至90°C达22小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，以除去二噁 烷至~50mL的体积。残余物用水（150mL)稀释，用CH2Cl2(2X125mL)萃取。合并的有机相 经Na2S04干燥，真空浓缩。粗物质通过层析法纯化（120gRedi-Sep柱），用100%己烧至 25:75Et0Ac:己烷洗脱，以得到标题化合物（2. 06g) :m/z(CI)M+H413. 2。
[0111] 步骤-9 2,2-二氟-1-((41?，51?)-4-(氟甲基）-2,2-二甲基-5-(4-(6-(甲基磺基 亚氨基）吡啶-3-基）苯基）噁唑烷-3-基）乙酮的制备
[0112]
[0113]在室温下，向 2, 2-二氟-1- {(4R，5R) -4-氟甲基-2, 2-二甲基-5- [4- (4, 4, 5, 5-四 甲基-[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮（250mg， 0. 605mmol)和 5-溴-2-NH-甲基吡啶亚砜亚胺（170. 70mg，0. 726mmol)在 1，4-二噁烷：水 (5mL:5mL)中的搅动的溶液中加入1(2〇)3(250. 60mg，1. 816mmol)。将所得到的反应混合物用 氮气脱气15分钟，随后加入Pd(dppf)2 ?Cl2(44. 24mg，0. 061mmol)，加热至80°C达8小时。 真空蒸发溶剂，粗物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱 层析法纯化（100-200目尺寸），使用2%甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题 化合物（250mg)。LC-MS(m/z) :M+H= 442. 1。
[0114] 步骤-10 2,2_ 二氟-N-((1R，2S)_3-氟-1-羟基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基） P比啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺的制备
[0115]
[0116] 在 0°C下，向 2,2_ 二氟-l-((4R，5R)-4-(氟甲基）-2,2_ 二甲基-5-(4-(6-(甲基 磺基亚氨基）吡啶-3-基）苯基）噁唑烷-3-基）乙酮（250mg，0.567mmol)在DCM(8mL) 中的搅动的溶液中加入TFA(lmL)。让反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去挥发物， 粗品用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层 析法纯化（100-200目尺寸），使用8 %甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到褐色固体状的标题 化合物（170mg)。iNMR(400MHz，DMSO)S:3.19(d，3H，J= 0.76Hz)，4. 32-4. 37(m，1.5H)， 4. 42-4. 46 (m，0? 5H)，4. 48 (bs，1H)，4. 53-4. 56 (m，0? 5H)，4. 66-4. 69 (m，0? 5H)，4. 91 (t，1H)， 5. 97 (d，1H，J= 4. 48Hz)，6. 20 (t，1H，J= 53. 72Hz)，7. 51 (d，2H，J= 8. 24Hz)，7. 79 (d，2H， J= 8. 28Hz)，8. 12 (d，1H，J= 8. 24Hz)，8. 36-8. 39 (dd，1H，J1 = 2. 32Hz，J2 = 8. 24Hz)， 8. 87 (d，1H，J= 8. 64Hz)，9. 03 (d，1H，J= 1. 76Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 402. 1。
[0117] 实施例 2 2,2-二氟-N-{(1S，2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-(氰基）甲基 P比啶亚讽亚胺_3_基）-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
[0118]
[0120]步骤-1 2, 2_ 二氣-N-((1R, 2S) _3_ 氣 _1_ 羟基 _1_ (4_ 鹏苯基）丙 _2_ 基）乙醜 胺的制备
[0121]
[0122]向（lR，2S)-2-氨基-3-氟-l-(4-碘苯基）丙-1-醇（20.0g，67.8mmol)在甲醇 (250mL)中的溶液中加入三乙胺（15g，148.5mmol)和二氟乙酸乙酯（18g，148.4mmol)，将 反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，粗物质在硅胶上通过柱层析法纯化，使 用MeOH/DCM，得到标题化合物（18.3g) :1HNMR(400MHz，CDC13)7.72(2H，d)，7. 13(2H，d)， 6. 78 (1H，d)，5. 85 (1H，t)，5. 06 (1H，s)，4. 67-4. 28 (3H，m)，2. 58 (1H，s)。
[0123] 步骤-2 2, 2_二氣_N_ ((1R, 2S) _3_氣_1_羟基_1_ (4_(二甲基甲锡烷基）苯基） 丙-2-基）乙酰胺的制备
[0124]
[0125] 将六甲基二锡（9. 9g，29. 9mmol)加入到实施例17-步骤2的产物（10. 6g， 28.5mmol)、二氯双（三苯基膦）合钯（490mg，0.68mmol)在二噁烷（143mL)中的脱氧的 溶液中，将混合物加热至80°C达1小时。冷却至室温后，用柱层析法纯化混合物，用净 庚烷至净EtOAc洗脱，以得到标题化合物（9. 3g) :1HNMR(400MHz，CDC13)7. 27(2H，d)， 7. 09 (2H，d)，6. 59 (1H，d)，5. 62 (1H，t)，4. 81-4. 79 (1H，t)，4. 44-4. 08 (3H，m)，2. 20 (1H，d)， 0? 14-0. 00(9H，m)。
[0126]步骤-3 2,2-二氟-N-{(1S，2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-(氰基）甲基吡 啶亚讽亚胺-3_基）-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
[0127]
[0128] 在室温下，向2, 2_二氣_N_[ (IS, 2R) -1-氣甲基_2_羟基_2_(4_二甲基锡烧 基-苯基）-乙基]-乙酰胺（500mg，1. 22mmol)在1，4-二噁烷（10mL)中的溶液中加 入5-溴-2-N-(氰基）甲基吡啶亚砜亚胺（380mg，1.463mmol)。反应混合物用氮气脱 气10分钟，接着加入Pd(pph3) 2.C12 (85mg，0? 122mmol)，将所得到的反应混合物在50°C 下加热8小时。完成后，反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空 蒸发，通过硅胶柱层析法纯化（100-200目尺寸），使用3 %甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到 (300mg)黄色液体状的化合物，将其通过制备HPLC再纯化，以得到灰白色固体状的标题化 合物（135mg)。iH-NMRGOOMHz，DMSO)S:3. 77(s，3H)，4. 32-4. 35(m，1. 5H)，4. 42-4. 47(m， 0? 5H)，4. 56-4. 57 (m，0? 5H)，4. 67-4. 70 (m，0? 5H)，4. 93 (bs，1H)，6. 00 (bs，1H)，6. 20 (t，1H，J =53. 72Hz)，7. 54 (d，2H，J= 8. 32Hz)，7. 88 (d，2H，J= 8. 32Hz)，8. 28 (d，1H，J= 8. 28Hz)， 8. 56-8. 58 (dd，1H，J1 = 2. 24Hz，J2 = 8. 32Hz)，8. 89 (d，1H，J= 8. 56Hz)，9. 24 (d，1H，J= 1. 84Hz)。LC-MS(m/z) :M+H= 427. 1。HPLC= 97. 19%。
[0129] 实施例3 2,2-二氟-N-((1R，2S)_3-氟-1-羟基-l-(4-(6-(S-甲基磺基亚氨基） P比啶_3_基）苯基）丙_2_基）乙酰胺的制备
[0130]
[0131]步骤-1 5-{4-[ (4S，5R)-3-(二氯乙酰基）-4-(氟甲基）-2, 2-二甲基-1，3-噁唑 烧_5_基]苯基) _2_ (S-甲基横基亚氨基）P比啶的制备
[0132]
[0133] 采用实施例1 (步骤1-6)的通用程序，进行非关键的变化，但是使用 5-溴-2-(S-甲基磺基亚氨基）吡啶（145mg)，得到棕褐色固体状的标题化合物（118mg， 50 % ),MS(ESI+)m/z474[M+H]〇
[0134]步骤-2 2,2-二氯4-[(13,21?)-1-(氟甲基）-2-羟基-2-{4-[6-(3-甲基磺基亚 氨基）吡啶-3-基]苯基}乙基]乙酰胺的制备
[0135]
[0136] 采用实施例1(步骤7)的通用程序，进行非关键的变化，但是使用 5- {4- [ (4S，5R) -3-(二氯乙酰基）-4-(氟甲基）-2, 2-二甲基-1，3-噁唑烷-5-基]苯 基}-2-(S-甲基磺基亚氨基）吡啶（步骤1，115mg)，通过硅胶层析法纯化（40g，1-4%甲 醇/二氯甲烷洗脱剂），得到玻璃状的标题化合物（83mg，79%)/HNMR(400MHz，DMS0) d3. 20 (s，3H)，4. 25 (m，1. 5H)，4. 45 (m，0? 5H)，4. 48 (m，1H)，4. 59 (m，0? 5H)，4. 71 (m，0? 5H)， 4. 94 (m，1H)，6. 05 (d，1H)，6. 53 (s，1H)，7. 52 (d，2H)，7. 79 (d，2H)，8. 12 (d，1H)，8. 37 (dd， 1H)，8. 66(bd，1H)，9. 03(s，1H)。MS(ESI+)m/z434[M+H]。
[0137] 实施例4 2,2-二氟-N-{(1S，2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6(S-甲基磺基亚氨 基甲基）吡啶-3-基）-苯基]-乙基)_乙酰胺的制备
[0138]
[0140] 步骤-1 5-溴-2-氯甲基-吡啶的制备
[0141]
[0142] 在室温下，向0 °C的（5-溴-吡啶-2-基）-甲醇（5g，26. 59mmol，1当量）在 DCM(50mL)中的搅动的溶液中逐滴加入亚硫酰氯（3mL)，随后在室温下搅拌4小时。完成 后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM(3X100mL)萃取。合并的有机层经硫酸 钠干燥，减压蒸发。粗品通过柱层析法纯化，使用二氧化硅100-200目，使用10%EtOAc: 己烷作为洗脱剂，以得到褐色液体状的标题化合物（4g)。lNMR(400MHz，DMSO)S:4. 77(s， 2H)，7. 54(d，J= 8. 64Hz，1H)，8. 09-8. 12(dd，J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 32Hz，1H)，8. 70(d，J= 5. 96Hz，1H)。
[0143] 步骤-2 5-溴-2-甲基硫烷基甲基-吡啶的制备
[0144]
[0145] 在0°C下，向5-溴-2-氯甲基-吡啶（3. 5g，16. 99mmol)在DMF(25mL)中的搅动 的溶液中加入甲硫醇钠（1. 31g，18. 68mmol)。将所得到的反应混合物在0°C下搅拌2小时。 完成后，用水淬灭，用乙酸乙酯（3X100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，有机层经硫酸 钠干燥，减压蒸发。粗品通过柱层析法纯化，使用二氧化硅100-200目，使用10%EtOAc: 己烷作为洗脱剂，以得到褐色液体状的标题化合物（3g)。lNMR(400MHz，DMSO)S:2. 00(s， 3H)，3. 75(s，2H)，7. 39(d，J= 8. 32Hz，1H)，7. 99-8. 02(dd，J1 = 2. 44Hz，J2 = 8. 32Hz，1H)， 8. 60(d，J= 2. 28Hz，1H)。LC-MS(m/z) :M+H= 220. 1。
[0146] 步骤-3 5-溴-2-甲烷亚磺酰基甲基-吡啶的制备
[0147]
[0148] 在0 °C下，向5-溴-2-甲基硫烷基甲基-吡啶（1.lg，5. 04mmol)在MeOH:水 (10: 2mL)中的搅动的溶液中加入高碘酸钠（1. 08g，5. 046mmol)，将所得到的反应混合物在 室温下搅拌5小时。完成后，减压蒸发溶剂，随后残余物用水稀释，用EtOAc(3X50mL)萃取。 合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到粗品，其通过combiflash纯化，使用8% MeOH:DCM作为洗脱剂，以得到灰白色固体状的标题化合物（900mg)。lNMR(400MHz，DMS0) S:2. 56 (s，3H)，4. 11 (d，J= 12.6Hz，1H)，4.26 (d，J= 12.64Hz，1H)，7.36 (d，J= 8.28Hz， 1H)，8. 05-8. 08(dd，J1 = 2. 44Hz，J2 = 8.