28Hz，1H)，8. 71(d，J= 2. 32Hz，1H)。LC-MS(m/ z) ：M+H= 235. 9〇
[0149] 步骤-4 5-溴-2-N_[(三氟乙酰基）甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
[0150]
[0151] 在室温下，向0°C的5-溴-2-甲烷亚磺酰基甲基-吡啶（500mg，2. 13mmol)在 DCM(lOmL)中的搅动的溶液中加入三氟乙酰胺（482mg，4. 2mmol)、Mg0(344mg，8. 55mmol)和 Rh2 (0AC) 4 (28mg，0. 64mmol)，随后将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后， 反应物用水淬灭，用Et0Ac(3X25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品 通过combiflash纯化，使用30%EtOAc:己烧作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合 物（300mg)。1NMR(400MHz，DMS0)S:3.56 (s，3H)，5. 22-5. 31 (m，2H)，7.50 (d，J= 8.32Hz， 1H)，8. 17-8. 20(dd，J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 28Hz，1H)，8. 77(d，J= 2. 28,1H)。LC-MS(m/z): M+H= 245. 0〇
[0152] 步骤-5 5-溴-2_(S-甲基磺基亚氨基甲基）吡啶的制备
[0153]
[0154] 在0°C下，向5-溴-2-N-[(三氟乙酰基）甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺（300mg， 0. 87mmol)在Me0H(2mL)中的搅动的溶液中加入K2C03(600mg，4. 38mmol)，将所得到的反应 混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，减压蒸发溶剂，随后将水加入到残余物中，用乙酸乙 酯（3X25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到黄色固体状的标题化合 物（llOmg)。lNMR(400MHz，DMS0)S:2.87(s，3H)，3.80(bs，lH)，4.46-4.56(m，2H)，7.47(d， J= 8. 36Hz，1H)，8. 08-8. 811(dd，J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 28Hz，1H)，8. 70(d，J= 2. 28Hz，1H)。 LC-MS(m/z) ：M+H= 250. 9〇
[0155] 步骤-6 2,2-二氟-1-{(4R，5R)_4-氟甲基-5-[4-(6-(S-甲基磺基亚氨基甲 基）_吡啶-3-基）_苯基]-2, 2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮的制备
[0156]
[0157]在室温下，向 2, 2-二氟-1- {(4R，5R) -4-氟甲基-2, 2-二甲基-5- [4- (4, 4, 5, 5-四 甲基-[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-苯基]-噁唑烷-3-基}-乙酮（lOOmg， 0. 242mmol，l当量）、5_溴-2-(S-甲基磺基亚氨基甲基）吡啶（60mg，0.242mmol，l当量） 和K2C03(100mg，0. 726mmol，3当量）在二噁烷：水（lmL:0. 2mL)中的脱气的（使用氮气30 分钟）溶液中加入PdC12 (dppf) 2 (17mg，0? 024mmol，0? 1当量）。将所得到的反应物在80°C 下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，用乙酸乙酯（3X25mL)萃取。合并的有机层经 硫酸钠干燥，减压蒸发，以得到粗品，其通过combiflash纯化，使用5 %MeOH:DCM作为洗 脱剂，以得到粘性褐色液体状的标题化合物（l〇〇mg)。lNMR(400MHz，DMS0)S:1.53(s，3H)， 1. 60(s，3H)，2. 91(s，3H)，3. 81 (s，1H)，3. 94(s，1H)，4. 52-4. 61 (m，2H)，4. 69-4. 70(m，1H)， 4. 82-4. 84(m，0. 5H)，4. 91-4. 95(m，0. 5H)，5. 27(d，J= 3. 4Hz，1H)，6. 64(t，J= 52. 76Hz， lH)，7.57-7.62(m，3H)，7.82(d，J= 8. 16Hz，2H)，8. 14-8. 16(m，lH)，8.91(s，lH)。LC-MS(m/ z) ：M+H= 456. 0〇
[0158] 步骤_7 2, 2_二氣_N_{(IS, 2R) _1_氣甲基_2_羟基_2_[4_ (6 (S_甲基横基亚氛 基甲基）吡啶-3_基）-苯基]-乙基)_乙酰胺的制备
[0159]
[0160] 在0°C下，向2,2_二氟-1-{(4R，5R)_4-氟甲基-5-[4-(6-(S-甲基磺基亚氨基甲 基）-吡啶-3-基）-苯基]-2, 2-二甲基-噁唑烷-3-基}-乙酮（100mg，0? 22mmol，1当量） 在DCM(2mL)中的搅动的溶液中逐滴加入TFA(lmL)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌 8小时。完成后，减压蒸发反应溶剂，残余物用饱和碳酸氢盐溶液淬灭，随后用10%MeOH/DCM(3X25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过combiflash纯化， 使用ll%MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到淡褐色固体状的标题化合物（23mg)。lNMR(400MHz， DMSO)S:2. 90 (s，3H)，3. 80 (bs，1H)，4. 30-4. 33 (m，1. 5H)，4. 40-4. 44 (m，1H)，4. 51-4. 60 (m， 2H)，4. 66-4. 68 (m，0? 5)，4. 89 (bs，1H)，5. 92 (d，J= 3. 96Hz，1H)，6. 20 (t，J= 53. 76Hz，1H)， 7. 47 (d，J= 8. 24Hz，2H)，7. 56 (d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 73 (d，J= 8. 32Hz，2H)，8. 11-8. 14 (dd， J1 = 2. 4Hz，J2 = 8. 04Hz，1H)，8. 85-8. 89(m，2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 416. 0。
[0161]实施例 5 2,2-二氟-N-{(1S，2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(6-N-[(氰基）甲 基]-甲基吡啶亚讽亚胺_3_基）-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
[0162]
[0163] 步骤-1 5-溴-2-N_[(氰基）甲基]-甲基吡啶亚砜亚胺的制备
[0164]
[0165] 在室温下，向0°C的5-溴-2_(S-甲基磺基亚氨基甲基）吡啶（150mg，0. 602mmol， 1当量）在0011(21^)中的搅动的溶液中加入0獻？(0.08111^，0.663臟〇1，1.1当量）和溴 化氰（127mg，1.20mm〇l，2当量），随后在相同的温度下搅拌16小时。完成后，反应物用 水淬灭，随后用DCM(3X25mL)含水萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品 通过柱层析法纯化，使用35%EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到黄色固体状的标题化合物 (90mg)。1NMR(400MHz，CDC13)S:3.23 (s，3H)，4. 68-4. 77 (m，2H)，7.46 (d，J= 8.24Hz，1H)， 7. 94-7. 97 (dd，J1 = 2. 24Hz，J2 = 8. 24Hz，1H)，8. 69 (d，J= 2. 08Hz，1H)。LC-MS(m/z) :M+H =274. 9〇
[0166]步骤-2 2,2-二氟4-{(13,21?)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(64-[(氰基）甲 基]-甲基吡啶亚讽亚胺 _3_基）-苯基]-乙基}-乙酰胺的制备
[0167]
[0168] 在室温下，向2, 2_二氣_N_[ (IS, 2R) -1-氣甲基_2_羟基_2_(4_二甲基锡烧 基-苯基）-乙基]-乙酰胺（130mg，0.317mmol，l当量）、5_溴-2-N-[(氰基）甲基]-甲基 吡啶亚砜亚胺（86mg，0. 317mmol，1当量）在NMP(3mL)中的脱气的（通过氮气30分钟）溶 液中加入？(12(此3)3(2911^，0.032臟〇1，0.1当量）、三-2-呋喃基膦（1411^，0.063臟〇1，0.2 当量）。将所得到的反应物在60°C下搅拌16小时。完成后，反应物用水淬灭，用乙酸乙酯 (3X25mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品通过combi flash纯化，使用7%MeOH:DCM作为洗脱剂，以得到（32mg)无色胶状化合物，其通过制备 TLC再纯化，使用5%MeOH:DCM，以得到灰白色固体状的标题化合物（15mg)。lNMR(400MHz， DMSO)S:3. 52 (s，3H)，4. 30 (m，1. 5H)，4. 41-4. 43 (m，0? 5H)，4. 55 (m，0? 5H)，4. 67 (m，0? 5H)， 4. 90(s，1H)，5. 24(s，2H)，5. 94(s，1H)，6. 20(t，J= 53. 92Hz，1H)，7. 48(d，J= 7. 84Hz，2H)， 7. 67(d，J= 7. 8Hz，1H)，7. 76(d，J= 7. 8Hz，2H)，8. 22(d，J= 8. 16Hz，1H)，8. 85(d，J= 8. 04Hz，1H)，8. 97(s，1H)。LC-MS(m/z) :M-H= 439. 2。
[0169] 实施例6 2,2_二氯-N-((1R，2S)_3-氟-1-羟基-1-(4_(S-甲基磺基亚氨基）苯 基）丙-2-基）乙酰胺的制备
[0170]
[0171] 步骤-1 (4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2_二甲基-5-(4-(甲硫基）苯基）噁唑烷-3-甲 酸叔丁酯的制备
[0172]
[0173] 向（4S，5R)-4-氟甲基-5-(4-碘-苯基）-2,2_二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁 酯（4. 6g，10. 575_〇1)在DMSO(50mL)中的溶液中加入甲硫醇钠（0? 88g，12. 69_〇1)、 Cul(0. 201g，1.057mmol)和L-脯氨酸钠盐（0. 29g，2. 115mmol)，将混合物在 90°C下加热 48 小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，通 过柱层析法纯化，使用二氧化硅（100-200)目尺寸，使用3%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，以 得到淡黄色油状的标题化合物（1. 7g)。iH-NMRGOOMHzJMSO) :S1. 42(s，9H)，1. 47(s，3H)， 1. 59 (s，3H)，2. 47 (s，3H)，3. 73-3. 79 (m，1H)，4. 37-4. 92 (m，1H)，4. 71-4. 94 (m，1H)，5. 01 (d， J= 7. 44Hz，1H)，7. 27 (d，J= 8. 28Hz，2H)，7. 39 (d，J= 8. 36Hz，2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 356. 2〇
[0174] 步骤-2 (4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基）甲基亚磺基亚氨 基）苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
[0175]
[0176] 在0°C下，向（4S，5R)-4_(氟甲基）_2,2_二甲基_5-(4-(甲硫基）苯基）噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯（1.6g，4. 507mmol)在甲醇（75mL)中的溶液中加入NH2CN(50%水溶液） (0? 27g，5. 859mmol)和t-Bu0K(0. 606g，5. 408mmol)，接着加入NBS(1. 203g，6. 761mmol)。将 所得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂；反应混合物用偏硫酸氢钠水溶 液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法纯化，使用 10%甲醇/DCM作为洗脱剂，以得到无色油状的标题化合物（1.7g)。iH-NMRGOOMH^DMSO): S1. 42(s，9H)，1. 50(s，3H)，1. 62(s，3H)，3. 16(s，3H)，3. 88-3. 94(m，1H)，4. 51-4. 61 (m， 1H)，4. 80 (m，1H)，5. 19 (d，J= 7. 08Hz，1H)，7. 77 (d，J= 8. 36Hz，2H)，7. 92 (d，J= 8. 24Hz， 2H)。LC-MS(m/z) :M+H= 394. 2。
[0177] 步骤-3 (4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2-二甲基-5-(4-(S-(氰基）甲基亚砜亚胺） 苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
[0178]
[0179] 在0°C下，向（4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2_二甲基-5-(4-(S-(氰基）甲基亚磺基亚 氨基）苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（1.6g，4.051mm〇l)在乙醇（580mL)中的溶液中加入 K2C03(1. 677g，12. 152mmol)，在(TC下接着加入m-CPBA(l. 014g，6. 076mmol) 〇 将所得到的反 应混合物在〇°C下搅拌10小时。真空蒸发溶剂，反应混合物用水淬灭，用DCM萃取。有机层 经硫酸钠干燥，浓缩，通过combi-flash层析法纯化，使用30%乙酸乙酯/正己烧作为洗脱 剂，以得到标题化合物（lg)黄色油。LC-MS(m/z) :M+H= 412. 0。
[0180]步骤-4 (4S，5R)-4-(氟甲基）-2,2_ 二甲基-5-(4-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙 酰基）磺基亚氨基）苯基）噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的制备
[0181]
[0182] 向（4S，5R) -4-(氟甲基）-2, 2-二甲基-5- (4- (S-(氰基）甲基亚砜亚胺）苯基） 噁唑烷-3-甲酸叔丁酯（930mg，2. 263mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐 (1. 42mL)。让反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发过量的三氟乙酸和DCM，用甲苯 汽提，接着用正