一种(2r,3s)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体，具体来 说是一种（2R, 3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2- 丁醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程， 使蛋白质前体释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。（2R，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺 基-4-苯基-2- 丁醇是制备安普那韦的重要合成中间体，其分子式如下：
[0003]
[0004] 根据文献报道的具有工业应用价值的（2R，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯 基-2- 丁醇的制备方法主要有以下几种：
[0005] 第一种方法（TetrahedronLett. 1995, 36 (31)，5453-5456)以L-苯丙氛酸为原 料，经过三步反应得到化合物9,合成路线如下：
[0006]
[0007] 该方法虽然合成路线相对较短，然而第二步中存在构型反应速率缓慢的问题，不 适合工业化生产。
[0008] 第二种方法（TetrahedronLett. 1997, 38(18)，3175-3178)以L-苯丙氨酸为原 料，经过三步反应得到化合物9,合成路线如下：
[0009]
[0010] 该方法使用LDA/CH2IC1代替了重氮甲烷，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试 剂较贵，从而使生产的成本大大提高，不适合大规模工业化成产。
[0011] 第三种方法（TetrahedronLett. 1995, 36(19)，3317-3320)以L-苯丙氨酸为原 料，经过四步反应得到化合物9,合成路线如下：
[0012]
[0013] 该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是 整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太 适合工业化生产。
[0014] 综上所述，以上三种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反 应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，不是大规模工业化生产的理想条件。
【发明内容】
[0015] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种（2R，3S)-1_氯-3-叔丁氧酰 胺基-4-苯基-2- 丁醇的制备方法，所述的这种（2R，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯 基-2-丁醇的制备方法要解决现有技术中的制备方法反应条件苛刻，产品不易分离，不适 合工业化生产的技术问题。
[0016] 本发明提供了一种（2R，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2- 丁醇的制备方 法，包括如下步骤：
[0017] 1)称取L-苯丙氨酸、氯化苄和碱，所述的L-苯丙氨酸、氯化苄和碱的摩尔比为 1:3~5:3~5,将L-苯丙氨酸、氯化苄和碱在乙醇和水的混合液中进行加热回流，反应 结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状液体的二苄基保护的（S) -2-(二苄基氨 基）-3-苯基-丙酸苄酯；
[0018] 2)将溶解于溶剂中，在无机碱的作用下，于70~85°C回流反应1~2h，（S) -2-(二 苄基氨基）-3-苯基-丙酸苄酯与无机碱的摩尔比为1:2~2. 5,反应结束后，调节溶液的 PH在2~5,析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得到产物N，N-二苄基-L-苯丙氨酸；
[0019] 3)将N，N_二苄基-L-苯丙氨酸溶解于第一有机溶剂中，搅拌的同时加入N-甲基 吗啉，N，N-二苄基-L-苯丙氨酸和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1~1. 5,在上述混合液中滴 加氯甲酸乙酯，N，N-二苄基-L-苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1~1.5,反应结束 后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到无色澄清混酐溶液Bn-混合酐；
[0020] 4)将上述无色澄清混酐溶液加入到一个反应容器中，在1~8°C的搅拌条件下，N2 保护通入重氮甲烷气体，反应结束后，得到澄清淡黄色Bn-重氮甲酮溶液；
[0021] 5)在1~8°C的搅拌条件下，向上述澄清淡黄色重氮甲酮溶液中添加1~1. 2倍 当量的浓盐酸，反应结束后，分离，产物用水，盐水洗涤，减压浓缩得到淡黄色浆料，再重结 晶得到白色结晶物质Bn- -氯甲酮；
[0022] 6)将化合物Bn- -氯甲酮溶解于第二有机溶剂中，-10~0°C下加入等当量的还 原剂，搅拌反应，反应结束后，调节溶液的PH在3~6之间，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到 (2R，3S) -1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2- 丁醇；
[0023] 7)将（2R，3S) -1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2- 丁醇溶解于第三有机溶剂中，在 氮气环境下加入相当于（2R，3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2- 丁醇0. 1~0. 2当量的 钯炭氢氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50 °C，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干 燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体（2R, 3S) -1-氯_3_氨基_4_苯基_2_ 丁醇；
[0024] 8)将（2R, 3S) _1_氣_3_氛基_4_苯基_2_ 丁醇、二乙胺溶于和二氣甲烧加入到另 外一个反应容器中，（2R，3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2- 丁醇、三乙胺和二氯甲烷的质量 体积比为lg: 1. 5~3ml: 1. 5~3ml，滴加相当于（2R, 3S)-1_氯-3-氨基-4-苯基-2- 丁 醇1. 2~1. 5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干 燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体（2R, 3S)_1_氯_3_(叔丁氧酰胺基）_4_苯基-2- 丁醇。
[0025] 进一步的，在步骤⑴中，所述的碱为K2C03、NaOH或K0H。
[0026] 进一步的，在步骤（2)中，所述的溶剂为乙醇和水的比例为1:1的混合溶液；所述 的无机碱为NaOH或K0H;采用盐酸调节溶液的PH。
[0027] 进一步的，对步骤（3)所述的第一有机溶剂为二氯甲烷；在5~10°C的温度下进 行反应，滴加完成后，继续在5~10°C下，搅拌反应5~lOmin，随后，将含有沉淀的反应混 合物经水和盐水分别进行洗涤洗，分离出澄清无色混合酐溶液。
[0028] 进一步的，步骤（4)是在0~5°C的温度下进行反应，所述的重氮甲烷气体与队混 合后以鼓泡方式通入混酐溶液中。
[0029] 进一步的，所述的重氮甲烷在N2中的浓度应控制低于14. 7%的爆炸限。
[0030] 进一步的，在步骤（5)中，是在0~5°C的温度下进行反应；所述的浓盐酸的质量 百分比浓度为30~45%，所述的重结晶过程使用庚烷重结晶，完全溶解后，冷却至室温，并 在0~5°C下进一步冷却。
[0031] 进一步的，在步骤（6)中，所述的还原剂为NaBH4SKBH4;K述的第二有机溶剂为 乙醇、甲醇、或者丙醇异丙醇中的任意一种；采用稀盐酸或稀硫酸调节溶液的PH值。
[0032] 进一步的，在步骤（7)中，萃取剂使用二氯甲烷，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲 醇、或者丙醇异丙醇中的任意一种。
[0033] 进一步的，在步骤（8)中，反应前使用氢氧化钠溶液调节系统pH= 6~8。
[0034] 本发明的合成路线如下所示：
[0035]
[0036] 本发明是以L-苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化，然后经NMM催化生成混酐 化合物，再与重氮甲烷反应生成重氮酮，再经还原反应，钯碳还原，上保护基Boc等步骤合 成（2R, 3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2- 丁醇的方法。
[0037] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明采用廉价的苄基保护了氨 基，合成路线合理，操作工艺简单、安全且产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高 了生产效率。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1
[0039] 第一步：（S) _2_ (二苄基氨基）_3_苯基-丙酸节酯2
[0040] 将L-苯丙氨酸 1 (20. 0g，121.lmmol)、K2C03(60 . 0g，434. 8mmol)、H20(90ml)、 Et0H(45ml)、BnCl(45. 2g，394. 7mmol)混合液加热到90°C，15h后停止反应。反应结束后除 去水层，向有机层加入l〇〇ml正己烧并用500ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体 化合物 2(50. 6g，96 % )。iH-NMRGOOMHz，CDC13) :S3. 20(dd，2H，J= 8. 4, 14. 4Hz，Phg^C) ,3. 60 (d, 2H,J= 15. 0Hz, 2PhCHaHbN), 3. 80 (dd, 1H,J= 8. 5, 8. 5Hz,NCH), 4. 00 (d, 2H,J= 15. 0Hz, 2PhCHaHbN), 5. 20 (d, 1H,J= 13. 5Hz,PhCHaHbO), 5. 30 (d, 1H,J= 13. 5Hz,PhCHaHbO )，7. 50-7. 00(m, 20H, 4PhH)ppm. 13C-NMR(125MHz,CDC13) :S35. 6, 54. 3, 62. 3, 66.