常山酮的药物中间体、常山酮母核的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及常山酮的药物中间体、常山酮母核的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 常山酮母核的合成是常山酮的生产工艺中最主要的问题。目前有6篇与常山酮 合成相关的专利，CN2013 103467449、CN2013 103275063、CN2011 101987843、CN2010 101648942、CN2005 1651428、W0 2001034149A1 20010517,所有的专利文献均采用间溴 苯胺为原料，与三氯乙醛反应后再与羟胺反应，经硫酸水解环化，硫酸酰氯氯化引入氯原 子，过氧化氢氧化后再与甲酰胺反应得到最终化合物母核。不但反应步骤多，更重要的是环 化反应得到的次产物是所需要的目标产物。因此，传统方法不但效率低下，而且产生大量的 副产物污染。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供常山酮母核的合成方法。
[0004] 本发明所采取的技术方案是： 常山酮的药物中间体，结构式为：
其中：Ri、R2独自为卤素原子；R3Sh或者(^-(：15的烃基。
[0005] 所述的卤素原子选自F、Cl、Br、I中的一种。
[0006] R3为H或(：「(：15的烷基。
[0007] 所述的常山酮的药物中间体，其结构式为：
[0008] 常山酮母核的合成方法，步骤为： 1) 在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯-苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应， 冷却，再与册!3充分反应，分离并初步纯化得固体粗品； 2) 在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品在乙酸中与C0、02进行充分的加热反应，分 离纯化，得到最终产物。
[0009] 步骤1)中，3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、NH3的用量比为（1-5)mmol: (2-50) mL: (1-25)mmol〇
[0010] 步骤1)中，NH3的使用形式为氨的饱和甲醇溶液；3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、 氨的饱和甲醇溶液的用量比为：（1-5)mmol: (2 -50)mL: (2 -50)mL。
[0011] 步骤2)中，固体粗品、乙酸的用量比为：（0? 22-1. 1)g:(5 -50)mL。
[0012] 步骤1)中，所述的催化剂为质子酸催化剂。
[0013] 步骤2)中，所述的催化剂为钯盐。
[0014] 本发明的有益效果是： 本发明的合成方法为两步法，工艺简单、绿色环保，产率高，且所使用的原料为易得的 3_溴-4-氯苯胺及原甲酸三甲酯，成本非常低。
【具体实施方式】
[0015] 常山酮的药物中间体，结构式为：
其中：Ri、R2独自为卤素原子；1?3为11或者(^-(：15的烃基。
[0016] 优选的，所述的卤素原子选自F、Cl、Br、I中的一种；私为11或(^-(：15的烷基； 进一步优选的，所述的常山酮的药物中间体，其结构式为：
[0017] 常山酮母核，其结构式为：
常山酮母核的合成方法，步骤为： 1) 在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应，冷 却，再与册13充分反应，分离并初步纯化得固体粗品； 2) 在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品在乙酸中与C0、02加热进行充分的反应，分 离纯化，得到最终产物。
[0018] 优选的，步骤1)中，所述的催化剂为质子酸催化剂；进一步优选的，为对甲苯磺 酸、固体超强酸、十二烷基苯磺酸中的一种；更进一步优选的，为对甲苯磺酸； 优选的，NH3的使用形式为氨的饱和甲醇溶液； 优选的，3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、氨的饱和甲醇溶液的用量比为（1-5)mmol: (2-50)mL：(2 -50)mL； 优选的，对甲苯磺酸的用量为3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯质量和的0. 1-20%，进一 步优选的，为〇. 5-2%。
[0019] 优选的，步骤2)中，所述的催化剂为钯盐催化剂；进一步优选的，为醋酸钯； 优选的，步骤2)中，所述固体粗品、乙酸、醋酸钯的用量比为：（0.22-1.l)g: (5 -50) mL： (1-100)mg〇
[0020] 优选的，C0、02的用量为过量的；进一步优选的，C0、02以恒压的方式通入到反应体 系中直到反应结束；更进一步优选的，用1-1. 2atm的C0、02气球连接到反应体系，将气体恒 压通入到体系中，直到反应结束。优选的，步骤1)、2)中，TLC监测反应进程。
[0021] 进一步优选的，常山酮母核的合成方法为： A. 3-溴-4-氯-苯胺(化合物1，0.2-1克，1-5mmol)与原甲酸三甲酯（2-50mL)加热 混合，加入催化量的对甲苯磺酸(对甲苯磺酸的用量为3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯质量 和的0. 1-20%，进一步优选的，为0. 5-2%)，在搅拌下加热回流，用薄板层析（TLC)跟踪反应， 紫外灯照射检测，至化合物1完全消失（3. 5-4. 5个小时)。冷却至室温后加入氨的饱和甲 醇溶液（2 -50mL)，在温度0-70度下搅拌1-14小时。蒸出甲醇及剩余原甲酸三甲酯，得到 固体化合物2粗品（0.22-1. 1克)。用水（10-50mL)洗涤一次。无需进一步纯化，该产品可 直接投入下一步反应。
[0022] B?上述反应固体粗品（0? 22-1. 1克）与冰醋酸（5 -50mL)及醋酸钯（1-100毫克） 混合，同时连接一氧化碳气球（1-1. 2个大气压，气球提供恒压的C0到反应体系中直到反应 结束）和氧气气球（1-1. 2个大气压，气球提供恒压的02到反应体系中直到反应结束)，加热 回流，TLC跟踪反应，12小时后，反应完毕。蒸出醋酸，得到深色固体粗品（0.26-1. 3克)。经 过乙醇（5-50mL)重结晶后，得到化合物3的黄色固体（0. 22-1. 1克)，HPLC含量> 98%。该 化合物的分析检测数据(如1HNMR)与文献报道的一致。
[0023] 涉及的反应方程式示意如下：
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明： 实施例： 常山酮母核的合成方法，步骤为： 1、化合物2的制备 3_溴-4-氯苯胺(化合物1，0. 2克）与原甲酸三甲酯（5mL)加热混合，加入催化量的 对甲苯磺酸（2毫克)，在搅拌下加热回流，用薄板层析（TLC)跟踪反应，紫外灯照射检测，至 化合物1完全消失。冷却至室温后加入氨的饱和甲醇溶液（2mL)，在室温下搅拌10小时。 蒸除甲醇及剩余原甲酸三甲酯，得到固体化合物2粗品（0.22克)。用水（10mL)洗涤一次， 空气风干。未经进一步纯化，该产品直接投入下一步反应。
[0024] 2、常山酮母核的合成 上述反应固体粗品（0. 22克)与冰醋酸（10mL)及醋酸钯（10毫克)混合，同时连接一氧 化碳气球（1. 1个大气压，气球提供恒压的C0到反应体系中直到反应结束)和氧气气球（1. 1 个大气压，气球提供恒压的〇2到反应体系中直到反应结束)，加热回流，TLC跟踪反应，12小 时后，反应完毕。蒸除醋酸，得到深色固体粗品（0.26克)。经过乙醇（15mL)重结晶后，得 到黄色固体，风干后重0. 22克。两步反应的总产率为81%。
[0025] 涉及的反应方程式示意如下：
表征分析： 化合物3的分析检测数据（HNMR及CNMR)与文献报道的一致。HPLC纯度大于98%。
[0026] 化合物 2 的核磁数据"H-NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 79 (1H,d,J=2. 5Hz), 7.34 (1H,d,J=8.8Hz), 7.21 (1H,dd,Jl=8.8Hz,J2=2.5Hz), 6.44 (1H,s)。
[0027] 化合物3的核磁及质谱数据： 'H-NMRCDMSO^OOMHz) ：8 12. 525C1H,s,N-H), 8. 179 (1H,s,C2-H), 8. 141 (1H,d,C5-H)，8.087 (1H,s,C8-H); ESI-MSm/z(%): 250.5 ([M-H]-，100)。
【主权项】
1. 常山酮的药物中间体，其特征在于：结构式为：其中=RpR2各自为卤素原子；R3SH或者C「(：15的烃基。2. 根据权利要求1所述的常山酮的药物中间体，其特征在于：所述的卤素原子选自F、 Cl、Br、I中的一种。3. 根据权利要求1所述的常山酮的药物中间体，其特征在于：R 3为H或C「(：15的烷基。4. 根据权利要求3所述的常山酮的药物中间体，其特征在于：其结构式为：5. 常山酮母核的合成方法，其特征在于：步骤为： 1) 在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯-苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应， 冷却，再与册!3充分反应，分离并初步纯化得固体粗品； 2) 在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品在乙酸中与C0、02加热进行充分的反应，分 离纯化，得到最终产物。6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，3-溴-4-氯-苯胺、原甲 酸三甲酯、NH3的用量比为（1-5) mmol :(2-50) mL :(1-25) mmol。7. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤I)中，NH 3的使用形式为氨的饱 和甲醇溶液；3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、氨的饱和甲醇溶液的用量比为：（1-5)_〇1 : (2 -50)mL :(2 -50)mL。8. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，固体粗品、乙酸的用量比 为：（0· 22-1. I) g :(5 -50)mL。9. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的催化剂为质子酸 催化剂。10. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的催化剂为钯盐。
【专利摘要】本发明公开了常山酮的药物中间体、常山酮母核的合成方法，中间体的结构式为：；常山酮母核的合成方法，其特征在于：步骤为：1）在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应，冷却，再与NH3充分反应，分离并初步纯化得固体粗品；2）在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品、乙酸、CO、O2进行充分的加热反应，分离纯化，得到最终产物。本发明的合成方法为两步法，工艺简单、绿色环保，产率高，且所使用的原料为易得的3-溴-4-氯苯胺及原甲酸三甲酯，成本非常低。
【IPC分类】C07D239/90, C07C257/12
【公开号】CN105152974
【申请号】CN201510596799
【发明人】邱发洋, 邱俊, 郑云杰, 王冰洋, 钟娟, 汪清国
【申请人】深圳朗启药业有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月18日