一种医药中间体三氟甲基取代环己烷化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种三氟甲基衍生物的合成方法，更特别地涉及一种医药中间体三氟 甲基取代环己烷化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学领域尤其是医药领域中，三氟甲基广泛存在于药物分子和农业制剂之 中，因而在近几十年来有关三氟甲基化反应的研究已经日益受到人们的重视，并取得了长 足的进步。
[0003] 从价键形成的角度来说，通过加成反应来进行三氟甲基化的方法是更为有效的， 这种方法会形成唯一的〇0&键。自20世纪90年代开始，三氟甲基化反应就已经开始了 研究和报道，作为例举如下所述：
[0004] Gong Jianchun等（"Alkynylation of C_H Bonds via Reaction with Acetylenic Triflones"，J. Am. Chem. Soc.，1996, 118, 4486-4487)报道了一种米用炔基三 氟甲基砜类化合物为原料的反应方法，其反应式如下：
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[0006] Jason S. Xiang等（"Mechanistic Aspects of the C_H Alkynylation Reaction of Acetylenic Triflones. Determination of Phenyl Versus Cyclohexyl Migratory Aptitude for a Vinylidine Carbene"，Tetrahedron Letters,1996, 37, 5269-5272)还米 用同位素标记的方法研究了炔基三氟甲基砜类化合物反应的机理。
[0007] 如上所述，现有技术中已经公开了多种三氟甲基化方法。然而，对于三氟甲基化方 法的继续研究，仍存在必要，这对于为医药领域提供廉价的医药中间体而言，具有非常重要 的现实意义。
[0008] 为了开发新型的三氟甲基化方法，本发明人研究了大量的文献资料，并进行了系 统性的实验探究，对反应试剂进行了优化选择，进而提出了一种医药中间体三氟甲基取代 环己烷化合物的合成方法，该方法路线新颖、反应迅速，且反应收率较高，具有广泛的实际 应用前景。
【发明内容】
[0009] 为了研发新型的三氟甲基化方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0010] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式（III)所 示三氟甲基取代环己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、活化 剂、助剂和碱存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在50-80°C下搅拌反应8-12小时， 经后处理而得到所述式（III)化合物，
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[0012] 其中，R选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素。
[0013] 在本发明的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0014] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指具有上述含义的c 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与有机铁化合物的混合 物，其中所述有机铜化合物与有机铁化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1: 2、1:2. 5或1: 3。
[0017] 其中，所述有机铜化合物为Cu(OAc) 2 (乙酸铜）、Cu(TFA) 2 (三氟乙酸铜）、 Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸铜）、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜）或[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈 铜）中的任意一种，最优选为[(CH3CN) 4Cu]PF6。
[0018] 其中，所述有机铁化合物为环辛四烯三羰基铁、乙酰丙酮铁（Fe(acac)3)或二茂铁 中的任意一种，最优选为环辛四烯三羰基铁。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为硼酸三环己基酯。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟化硼乙醚。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸钠、吗啉、 乙醇钠、1，4-二氮杂二环[2. 2.2]辛烷（DABC0)、乙酸钠或吡啶中的任意一种，最优选为 DABC0〇
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亚砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈、异丙醇、PEG-200 (聚乙二醇200)中的任意一种或任意多 种的混合物，最优选为等体积比的DMS0与PEG-200的混合物。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 2-1. 8,例如可为 1:1. 2、1:L5 或 1:1. 8。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.09-0. 16,即所述式（I)化合物的摩尔用量与组成所述催化剂的有机铜化合物与有机 铁化合物的总摩尔用量的比为1:0. 09-0. 16,例如可为1:0. 09、1:0. 11、1:0. 13、1:0. 15或 1:0. 16〇
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 05-0. 1， 例如可为 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0. 2-0. 3,例如 可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下：反应结束后，将反应所 得混合物自然冷却至室温，然后调节pH值为中性，过滤，滤液中加入去离子水充分振荡洗 涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，所得残留物过300-400目硅胶 柱色谱分离，以等体积比的氯仿和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到所述式（III)化合 物。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料或试剂均可通过现有技术制备得到 和/或购买使用。
[0031] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三氟甲基取代环己烷化合物的 合成方法，该技术方案通过合适反应底物的使用，以及催化剂、活化剂、助剂和碱的综合协 同和促进效果，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领 域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035] 室温下，向适量有机溶剂（为等体积比的DMS0与PEG-200的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、120mmol上式（II)化合物、9mmol催化剂（为 3mmol[(CH3CN)4Cu] 卩卩6与6mmol环辛四稀三羰基铁的混合物）、10mmol活化剂硼酸三环己基酯、5mmol助剂三 氟化硼乙醚和20mmol碱DABC0,然后升温至50°C，并在该温度下搅拌反应12小时；
[0036] 反应结束后，将反应所得混合物自然冷却至室温，然后调节pH值为中性，过滤，滤 液中加入去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压蒸 馏，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的氯仿和石油醚混合物作为洗 脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 8%。
[0037] :HNMR(CDC13, 40 0MHz) ：87.56(d,J= 7. 4Hz, 2H) , 7. 4 5 (dd,J= 7. 4, 7. 4Hz, 1H), 7. 40 (dd,J= 7. 4, 7. 4Hz, 2H), 3. 90-3. 82 (m, 1H), 1. 90-1. 83 (m, 2H), 1. 80-1. 72 (m, 2H)，1. 71-1. 65 (m, 1H)，1. 63-1. 52 (m, 2H)，1. 46-1. 35 (m, 2H)，1. 34-1. 23 (m, 1H)。
[0038] 实施例2
[0039]
[0040] 室温下，向适量有机溶剂（为等体积比的DMSO与PEG-200的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、12mmol催化剂（为 3mmol[(CH3CN)4Cu] 卩卩6与9mmol环辛四稀三羰基铁的混合物）、15mmol活化剂硼酸三环己基酯、7mmol助剂三 氟化硼乙醚和25mmol碱DABC0,然后升温至65°C，并在该温度下搅拌反应10小时；
[0041] 反应结束后，将反应所得混合物自然冷却至室温，然后调节pH值为中性，过滤，滤 液中加入去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压蒸 馏，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的氯仿和石油醚混合物作为洗 脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 5%。
[0042] 虫匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 7.48((1，了 = 8.9抱，111)，6.92((1，了 = 8.9抱，111)，3.89- 3. 78 (m, 1H), 3. 84 (s, 3H), 1. 91-1. 82 (m, 2H), 1. 81-1. 65 (m, 3H), 1. 62-1. 50 (m, 2H), 1. 47-