1. 23 (m, 3H) 〇
[0043] 实施例3
[0044]
[0045] 室温下，向适量有机溶剂（为等体积比的DMSO与PEG-200的混合物）中， 加入lOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、16mmol催化剂（为 4. 5臟〇1[(0^抑4(：11]??6与11. 5mmol环辛四烯三羰基铁的混合物）、20mmol活化剂硼酸三 环己基酯、lOmmol助剂三氟化硼乙醚和30mmol碱DABC0,然后升温至80°C，并在该温度下搅 拌反应8小时；
[0046] 反应结束后，将反应所得混合物自然冷却至室温，然后调节pH值为中性，过滤，滤 液中加入去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压蒸 馏，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的氯仿和石油醚混合物作为洗 脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 4%。
[0047] :HNMR(CDC13, 400MHz) : 8 7. 52(s, 1H), 7. 439(d,J= 7. 9Hz, 1H), 7. 436 (d,J= 7. 7Hz，1H)，7. 35 (dd，J= 7. 9, 7. 6Hz，1H)，3. 88-3. 78 (m，1H)，1. 91-1. 81 (m，2H)，1. 80-1. 65 (m，3H)，1. 64-1. 52 (m，2H)，1. 47-1. 23 (m，3H)。
[0048] 实施例4
[0049]
[0050] 室温下，向适量有机溶剂（为等体积比的DMSO与PEG-200的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、130mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂（为 5mmol[(CH3CN)4Cu] 卩卩6与lOmmol环辛四稀三羰基铁的混合物）、18mmol活化剂硼酸三环己基酯、6mmol助剂三 氟化硼乙醚和23_〇1碱DABC0,然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应11小时；
[0051] 反应结束后，将反应所得混合物自然冷却至室温，然后调节pH值为中性，过滤，滤 液中加入去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压蒸 馏，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的氯仿和石油醚混合物作为洗 脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 1%。
[0052] :HNMR(CDC13, 40 0MHz) ：87.52(d,J= 7.6Hz,lH),7.36(dd,J= 7. 6, 7. 6Hz, 1H),7. 26 (d,J= 7. 6Hz, 1H),7. 21 (dd,J= 7. 6, 7. 6Hz, 1H),3. 93-3. 84 (m, 1H),2 .48 (s, 3H), 1. 90-1. 82 (m, 2H), 1. 81-1. 75 (m, 2H), 1. 73-1. 66 (m, 1H), 1. 64-1. 55 (m, 2H), 1. 4 4-1. 24(m, 3H)。
[0053] 实施例 5_24
[0054] 实施例5-8 :除将催化剂中的[(CH3CN) 4Cu]PF6替换为Cu(OAc) 2外，其它操作均不 变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例5-8。
[0055] 实施例9-12 :除将催化剂中的[(CH3CN) 4Cu] PF6替换为Cu (TFA)2外，其它操作均不 变，从而重复进行了实施例1_4,得到实施例9_12。
[0056] 实施例13-16 :除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(OTf) 2外，其它操作均 不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例13-16。
[0057] 实施例17-20 :除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(acac) 2外，其它操作均 不变，从而重复进彳丁了实施例1_4,得到实施例17_20。
[0058] 实施例21-24 :除将催化剂中的环辛四烯三羰基铁替换为乙酰丙酮铁外，其它操 作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例得到实施例21-24。
[0059] 实施例25-28 :除将催化剂中的环辛四烯三羰基铁替换为二茂铁外，其它操作均 不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例得到实施例25-28。
[0060] 实施例29-32 :除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分 [(CH3CN)4Cu]PFdh，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例得到实施例 29-32〇
[0061] 实施例33-36 :除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分环 辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例得到实施例 33-36〇
[0062] 结果见下表1。
[0063] 表 1
[0064]
[0065] "一"表示不存在。
[0066] 由此可见，在有机铜化合物中，[(CH3CN)4Cu]PF6具有最好的效果；在有机铁化合物 中，环辛四烯三羰基铁具有最好的效果。同时也可以看出，当单独使用[(01 30抑4&!]?&或环 辛四烯三羰基铁时，产物产率有显著的大幅度降低。这证明只有同时使用[(CH3CN)4Cu]PF6 和环辛四烯三羰基铁的混合物作为催化剂，才能取得本发明的良好效果。
[0067]实施例 37-44
[0068] 实施例37-40 :除将活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1-4,得到实施例得到实施例37-40。
[0069] 实施例41-44 :除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例 1_4,得到实施例得到实施例41_44。
[0070] 结果见下表2。
[0071] 表 2
[0072]
[0073] 由此可见，活化剂或助剂的存在，均能显著提高产物的产率，而当缺少任何一种 时，都将导致产率有明显降低，这证明了使用活化剂和助剂的必要性和重要性。
[0074]实施例 45-52
[0075] 除使用如下的不同碱外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而进行了实施 例45-52,所使用碱、对应实施例和产物产率见下表3。
[0076] 表 3
[0077]
[0078] 结合实施例1-4的数据可见，作为碱而言，DABC0具有最好的效果，其它碱均导致 产物产率有明显降低。
[0079]实施例 53-60
[0080] 除使用下表中不同的单一有机溶剂外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例 而得到了实施例53-60,所使用的单一有机溶剂、对应实施例和产物产率见下表4。
[0081]表 4
[0082]
[0083] 由此可见，当使用单一有机溶剂时，产物产率均有明显降低，即便是单独使用DMS0 或PEG-200时，产率也显著低于使用DMS0与PEG-200混合溶剂时的产率，这证明两者的混 合物具有最好的溶剂效果。
[0084] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三氟甲基取代环己烷化合物的 合成方法，该技术方案通过合适反应底物的使用，以及催化剂、活化剂、助剂和碱的综合协 同和促进效果，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领 域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0085] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示三氟甲基取代环己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在 有机溶剂中，于催化剂、活化剂、助剂和碱存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在 50-80°C下搅拌反应8-12小时，经后处理而得到所述式（III)化合物，其中，R选自H、C1-C6烷基、C「(^烷氧基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机铜化合物与有机铁 化合物的混合物，其中所述有机铜化合物与有机铁化合物的摩尔比为1:2-3。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为硼酸三环己基酯。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为三氟化硼乙醚。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸 氢钾、磷酸钠、吗啉、乙醇钠、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)或乙酸钠中的任意一 种，最优选为DABCO。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 2-1. 8。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 09-0. 16。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与活化剂 的摩尔比为1:0. 1-0. 2。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：，所述式⑴化合物与助剂的 摩尔比为1:0. 05-0. 1。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与碱的摩 尔比为 1:0. 2-0. 3。
【专利摘要】本发明涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示三氟甲基取代环己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、活化剂、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50-80℃下搅拌反应8-12小时，经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。该技术方案通过合适反应底物的使用，以及催化剂、活化剂、助剂和碱的综合协同和促进效果，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【IPC分类】C07C251/16, C07C249/02
【公开号】CN105152967
【申请号】CN201510626191
【发明人】方美兰
【申请人】方美兰
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月28日