专利名称：一种合成双环3－烷亚甲基－2－吡咯烷酮衍生物的方法
技术领域：
本发明属于双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的合成方法。
3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物存在于一些天然产物之中。根据文献的报道，这类化合物具有细胞毒性，抗肿瘤、消炎等生理活性，同时也是其它消炎药物的合成中间体。研究发现，3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的毒性较小(与其含氧类似物相比)，因此有可能在癌症的治疗中得到临床应用。目前人们正不断从陆地和海洋天然产物中分离出具有3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮骨架的化合物，同时也在努力采取不同途径合成具有不同结构的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮骨架化合物，以供药理实验之用。
从骨架构成方式上分析，3-烷亚甲基-2-比咯烷酮的合成主要采用两条途径一是含必要官能团的开链前体的成环反应；二是现成2-吡咯烷酮的亚甲基化反应。虽然如此，可能由于立体化学上的原因，双环3-烷亚甲基-2-比咯烷酮的合成方法还是不多，具有高转化率、高选择性的方法更是少见。从以公开的文献看来，合成双环3-烷亚甲基-2-比咯烷酮衍生物的报道有三例，最早一例是Heck，R.F.等报道的利用醋酸钯催化的Heck反应从N-邻溴苯基-3-取代肉桂酰胺合成具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Terpko，M.O.and Heck，R.F，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5281.)，其次是Chatterjee，A.等于1991年报道的利用碳明离子对炔键的分子内加成反应合成具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Patra，R.，Maiti，S.B.and Chatterjee，A.，Tetrahedron Lett.，1991，32，1363.)，最近Andreani等报道取代吲哚-2-酮与取代吡啶甲醛缩合制备具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮系列化合物(Andreami，A.，Rambaldi，M.，Locatelli，A.，Bongini，A.，Galatulas，I.and Ninci，M.，Eur.J.Med.Chem.，1992，27，167)。上述研究工作，有的不仅探索了合成方法，而且对其生理活性也进行了研究。由此可以说明，3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物是科学工作者感兴趣、有应用前景的一类新型化合物。对于双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的合成，使用减少反应步骤，提高总得率，降低成本的新方法，和探索具有高转化率、高选择性的催化剂就成为关键。
本发明的目的是采用易于得到的原料，经过特殊的处理得到的催化剂，制造具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物。
本发明是这样实施的用过渡金属盐配合物或其它金属卤化物作为催化剂，通过N-环烯基炔酰胺衍生物的分子内成环反应，制备具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物。所适用的过渡金属盐或过渡金属配合物有氯化镍、溴化镍、醋酸镍、氯化铜、氯化铁、氯化钯、二苯氰氯化钯、四氯钯酸锂、溴化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)氯化钯等，金属卤化物是氯化锂、氯化钾、溴化钾等。上述的N-环烯基炔酰胺衍生物的制备是先制备2-环己烯-1-胺，即在水中溶解适量的叠氮化钠，室温下滴加1-溴环己烯的四氯化碳溶液，反应分离出的3-叠氮-2-环己烯在干燥的乙醚中用氢化锂铝还原得到2-环己烯-1-胺。第二步是将2-环己烯-1-胺的甲醇水在-30℃滴加炔酸甲酯，滴完后室温反应24小时，减压抽出溶剂，剩余物柱层析得相应炔酰胺衍生物。将上述的炔酰胺衍生物，溶剂和催化剂依次加入反应器中，室温下反应完成后，经处理可得不同取代的双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮。对于本方法使用的N-环烯基炔酰胺衍生物有N-环戊烯基丙炔酰胺，N-环戊烯基-2-丁炔酰胺等。
本发明的核心提供了一个具有高转化率、高选择性、条件温和和操作简便，是目前几乎无副反应，成本低的合成双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物的较为理想的新方法。
实例1双环3-氯代丁亚甲基-2-比咯烷酮的制备在一反应器中加入5毫升CH3OH，270毫克(2毫摩尔)氯化铜，13毫克(5％摩尔)Li2PdCl4。搅拌至均相后，加入163毫克(1亳摩尔)N-环己烯基-2-丁炔酰胺，不断向反应体系通入氧气(1大气压)。薄板层析跟踪反应(硅胶G，展开剂∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反应完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥。抽去溶剂，剩余物薄板层析得产物双环3-氯代丁亚甲基-2-吡咯烷酮220毫克(产率94％)，熔点127～129℃。
实例2双环3-氯代烷亚甲基-2-吡咯烷酮的制备在一反应器中加入5毫升CH3OH，270毫克(2毫摩尔)氯化铜，15毫克(5％摩尔)Li2PdCl4。搅拌至均相后，加入163毫克(1毫摩尔)N-环己烯基-2-癸炔酰胺，不断向反应体系通入氧气(1大气压)。薄板层析跟踪反应(硅胶G，展开剂∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反应完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥。抽去溶剂，剩余物薄板层析得产物双环3-氯代烷亚甲基-2-吡咯烷酮220毫克(产率82％)，熔点98～100℃。
权利要求
1.一种环化反应制备双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物的方法，其特征在于用过渡金属盐、过渡金属配合物或其它金属氯化物作催化剂，通过N-环烯基炔酰胺衍生物的分子内成环反应。该方法包括如下步骤(1)N-环烯基炔酰胺衍生物的制备①2-环己烯-1-胺的制备将叠氮化钠溶于水，室温下加入1-溴-2-环己烯的四氯化碳溶液，反应24小时，分离出3-叠氮-2-环己烯。将后者在干燥乙醚中用氢化铝锂还原得到2-环己烯-1-胺；②N-环烯基炔酰胺衍生物的制备在2-环己烯-1-胺的甲醇水溶液中于-30℃加入炔酸甲酯，在室温下反应24小时，减压抽出溶剂，剩余物柱层析得相应炔酰胺衍生物。(2)在反应容器中加入上述1中所制得的炔酰胺衍生物、溶剂和催化剂，室温下反应。经处理制得不同取代的双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于所述的过渡金属盐或过渡金属配合物是氯化镍、溴化镍、醋酸镍、氯化铜、氯化铁、二苯氰氯化钯、四氯钯酸锂、四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)氯化钯。
3.根据权利要求1中所述的制法，其特征在于所述的金属卤化物是氯化锂、氯化钾、溴化锂。
全文摘要
本发明是一种合成双环3－烷亚甲基－2－吡咯烷酮衍生物的方法。本发明提供的制造方法是以过渡金属盐或过渡金属配合物作催化剂,将开链的N－环烯基炔酰胺衍生物进行分子内环化反应合成一系列具有双环结构的3－烷亚甲基－2－吡咯烷酮衍生物。该方法转化率高,几乎无副反应,产品得率高,成本低,操作条件温和、简便,是目前较理想的合成双环3－烷亚甲基－2－吡咯烷酮的新方法。
文档编号C07D207/263GK1186072SQ9711433
公开日1998年7月1日 申请日期1997年12月25日 优先权日1997年12月25日
发明者江焕峰 申请人:中国科学院广州化学研究所