专利名称：1,2,3－苯并噻二唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的1，2，3-苯并噻二唑衍生物，涉及它们的制备方法和它们作为杀微生物剂的用途。另外，本发明涉及新的中间体及它们的制备方法。
已知某些1，2，3-苯并噻二唑衍生物具有杀真菌的性质(见日本专利申请公告平1-90176、平3-169872、平5-97829、平5-94450、平8-53464和英国专利GB-A1176799)。但是，当这些物质按低剂量使用时，其活性并不总是令人满意。
另外，已经介绍了一些用于合成1，2，3-苯并噻二唑衍生物的方法(见J.Chem.Soc.1967年，第321-323页，J.Chem.Soc.1970年，第2250-2252页和J.Chem.Soc.1971年，第3994-3999页)。但是，要求得到用于制备该类化合物的另外的方法。
已发现式(I)新的1，2，3-苯并噻二唑衍生物和它们的酸加成盐和金属盐的配合物，
式中，Het是
或
其中，R1是氢、可选取代的C1-6烷基，可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基和R2和R3相互独立地是氢或可选取的C1-6烷基。
此外，已发现式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物和它们的酸加成盐和金属盐的配合物可以通过下述方法制备a)在惰性稀释剂存在下，必要时在酸结合剂存在下，使式(II)1，2，3-苯并噻二唑碳酰氯与式(III)杂环化合物反应；式(II)为
其中，Hal是氯或溴；式(III)为Het1-H(III)其中，Het1代表
或
其中，R4是可选取代的C1-4烷基、可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基，或Het1代表
或
其中，R2和R3具上述定义；或b)在酸性条件和有惰性稀释剂存在下，使式(IV)苯衍生物与亚硝酸或其盐反应，
其中，Het1具上述定义和R5是氢、C1-4烷基、苄基或乙酰基；或c)使式(Ia)1，2，3-苯并噻二唑衍生物与酸反应，必要时在惰性稀释剂存在下反应，
其中，Het2是
或
d)在惰性稀释性存在下，必要时，在酸结合剂存在下，使式(Ib)1，2，3-苯并噻二唑与式(V)卤代化合物反应，并且如合适，将酸或金属盐加入所得到的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物中，
其中，Het3是
或
R6-Hal1(II)其中，R6是可选取代的C1-6烷基或可选取代的C2-6链烯基，Hal1是氯、溴或碘。
最终已发现式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物和它们的酸加成盐和金属盐配合物作为杀微生物剂具有显著活性，它们可用于农业和园艺业中。它们可以直接用于抗不需要的微生物，例如致植物病的真菌和细菌或使植物体自身产生对致植物病真菌和细菌的抵抗力。
根据本发明的化合物惊人地具有比与其结构最类似和具有同类作用的公知化合物好得多的杀真菌活性。
在本文中，“烷基”代表直链或支链基团。术语“烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正(仲、叔)丁基。该“烷基”可以被取代，其取代基包括卤素例如氟、氯或溴，氰基，烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，烷硫基例如甲硫基或乙硫基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基和苯基。
本语“链烯基”在本文中已代表直链或支链基团。它包括例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基和1-甲基-2-丙烯基。
式(I)提供根据本发明1，2，3-苯并噻二唑衍生物总的定义。优选的式(I)化合物是那样一些化合物，其中Het是
or
其中，R1是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-烷硫基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基羰基-C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基、卤代苯基或C1-4烷代苯基，和R2和R3相互独立地是氢或C1-4烷基。
特别优选的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物是那些化合物，其中Het是
or
其中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基甲基、2-氰基-乙基、1-氰基-乙基、3-氰基-丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、苄基、苯基、氯苯基、甲苯基、乙烯基、烯丙基或3-丁烯基，和R2和R3相互独立是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
酸和式(I)那些1，2，3-苯并噻二唑衍生物的加成产物，其中Het具有上述该取代基优选的定义，也是本发明的优选化合物。
可加入的酸优选包括氢卤酸例如像盐酸和氢溴酸，尤其是盐酸，此外包括磷酸、硝酸、硫酸、单官能和双官能羧酸和羟基酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸和乳酸，和磺酸例如像对-甲基苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟脑磺酸，以及糖精和硫代糖精。
元素周期表中第II-IV族主族和第I-II族及第IV-VIII族副族金属与那些式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物的加成盐也为根据本发明的优选化合物，其中Het具有上述该取代基团优选的定义。
在此特别优选铜盐、锌盐、锰盐、镁盐、锡盐、铁盐和镍盐。这些盐可能的阴离子是来自那些形成生理上可接受的加成物酸的阴离子。就此而论，特别优选的这类酸是氢卤酸例如像盐酸和氢溴酸，此外，包括磷酸、硝酸和硫酸。
式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物的特殊实例列于下列表1中。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
如果使用7-氯甲酰基-1，2，3-苯并噻二唑和1-甲基咪唑作为原料，用下列分子式示意图可说明根据本发明方法(a)的反应过程
如果使用2-(3’-氨基-2’-苄硫基-苯甲酰基)-1-甲基咪唑和亚硝酸作为原料，用下列分子式示意图可以说明根据本发明方法(b)的反应过程
如果使用5-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1-甲氧基甲基-1，2，4-三唑和浓盐酸作为原料，用下列分子式示意图可以说明根据本发明方法(c)的反应过程
如果使用3-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1，2，4-三唑和碘甲烷作为原料，用下列分子式示意图可以说明根据本发明方法(d)的反应过程
式(II)提供作为完成根据本发明方法(a)反应过程原料的1，2，3-苯并噻二唑衍酰卤的总的定义。在该式中，Hal代表氯或溴。
式(II)化合物的特殊实施例是7-氯甲酰基-1，2，3-苯并噻二唑和7-溴甲酰基-1，2，3-苯并噻二唑。
式(III)1，2，3-苯并噻二唑酰卤是公知的(见日本专利申请公告平-90176)。
式(III)提供作为完成根据本发明方法(a)的反应原料的杂环化合物总的定义。
在该式中Het1优选是
或
其中，R4优选是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-烷硫基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基羰基-C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基、卤代苯基或C1-4烷代苯基，或Het1是
或
其中，R2和R3相互独立地是氢或C1-4烷基。
Het1特别优选是
或
其中，R4特别优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基甲基、2-氰基-乙基、1-氰基-乙基、3-氰基-丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、苄基、苯基、氯苯基、甲苯基、乙烯基、烯丙基或3-丁烯基，Het1是
或
其中，R2和R3相互独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔-丁基。
式(III)杂环化合物的实例可包括下列化合物1-甲基咪唑、1-乙基咪唑、1-丙基咪唑、1-异丙基咪唑、1-乙烯基咪唑、1-氰基甲基咪唑、1-(2-氰乙基)-咪唑、1-二氟甲基咪唑、1-(甲氧基甲基)-咪唑、1-(甲氧基羰基甲基〕-咪唑、1-苯基咪唑、噻唑、4-甲基噻唑、5-甲基噻唑、4，5-二甲基噻唑、苯并噻二唑、4，5，6，6-四氢苯并噻二唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1-乙基-1，2，4-三唑、 1-丙基-1，2，4-三唑、1-异丙基-1，2，4-三唑、4-甲基-1，2，4-三唑、1-二氟甲基-1，2，4-三唑、1-氰基甲基1，2，4-三唑、1-(2-氰乙基)-1，2，4-三唑、1-甲氧基甲基-1，2，4-三唑、1-甲基硫甲基-1，2，4-三唑、1-乙烯基-1，2，4-三唑、1-苯基-1，2，4-三唑和1-苄基-1，2，4-三唑。
式(III)杂环化合物是公知的。
式(IV)是作为完成根据本发明方法(b)反应过程原料的苯衍生物的总的定义。在该式中，Het1优选具有所述该取代基优选的定义。R5优选是氢、甲基、异丙基、苄基或乙酰基。R5特别优选苄基。
式(IV)苯衍生物是新化合物。它们可以通过下列方法制备e)在惰性稀释剂存在下，必要时在催化剂存在下，使式(VI)硝基苯衍生物与还原剂反应，
其中，Het1与R5与上述定义相同。
式(VI)硝基苯衍生物也是新化合物。它们可以通过下列方法制备f)在惰性衡释剂存在下，必要时在酸结合剂存在下，使式(VII)氯代硝基苯衍生物与式(VIII)含硫化合物反应，
其中，Het1与上述定义相同。
HS-R5(VIII)其中，R5与上述定义相同。
式(VII)氯代硝基苯衍生物也是新化合物。它们可以通过下列方法制备g)在惰性稀释剂和，如合适，在酸结合剂存在下使式(IX)2-氯-3-硝基苯甲酰氯与式(III)杂环反应，
Het1-H(III)其中Het1与上述定义相同。
式(IX)2-氯-3-硝基苯甲酰氯是公知的化合物。
式(III)杂环化合物也是公知的化合物。特殊实例包括咪唑、苯并咪唑、1，2，4-三唑、噻唑、4-甲基噻唑、5-甲基噻唑、4，5-二甲基噻唑、苯并噻二唑、4，5，6，7-四氢苯并噻二唑以及上述作为式(III)杂环化合物实例的化合物。
在相应方法(a)反应条件下(见下述)完成方法(g)的反应过程。
在相应日本专利申请公告平1-90176公知反应条件下完成方法(e)和(f)反应过程。
式(VIII)提供作为完成方法(f)反应过程原料的含硫化合物的总的定义。在该式中，R5优选具有上述该取代基优选定义。
式(VIII)含硫化合物的特殊实例包括苄基硫醇、甲基硫醇和异丙基硫醇。
式(VIII)含硫化合物是公知的。
式(Ia)提供作为根据本发明方式(c)的原料1，2，3-苯并噻二唑衍生物总的定义。在该式中，Het2优选具有上述该取代基的定义。
式(Ia)化合物的特殊实例包括2-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1-甲氧基甲基咪唑、2-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1-甲氧基甲基苯咪唑和5-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1-甲氧基甲基-1，2，4-三唑。
式(Ia)1，2，3-苯并噻二唑衍生物是根据本发明化合物，它们可以按照上述方法(a)的反应过程制备。
式(Ib)提供作为完成根据本发明方法(d)反应过程原料的1，2，3-苯并噻二唑衍生物的总的定义。在该式中，Het3优选具有上述该取代基定义。
式(Ib)化合物的特殊实例包括2-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基咪唑、2-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基苯并咪唑和5-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1，2，4-三唑。
式(Ib)1，2，3-苯并噻二唑衍生物是根据本发明的化合物，它们可按照上述方法(b)和方法(c)制备。
式(V)提供作为完成根据本发明方法(d)反应过程原料的卤代化合物总的定义。在该式中，R6优选是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-烷硫基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基羰基-C1-4烷基或C2-4链烯基和Hal1是特别优选氯、溴或碘。
R6特别优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基甲基、2-氰基-乙基、1-氰基-乙基、3-氰基-丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、苄基、苯基、氯苯基、甲苯基、乙烯基、烯丙基或3-丁烯基和Hal1是特别优选氯、溴或碘。
式(V)卤代化合物的特殊实例包括碘甲烷。碘乙烷、碘丙烷、碘异丙烷、碘代氰基甲烷、氯代甲氧基甲烷、氯代甲硫基甲烷、氯代二氟甲烷、溴代氰基乙烷、烯丙基溴、氯乙酸乙酯、3-氯丙酸乙酯、2-氯丙酸乙酯、3-氯丙酸甲酯和2-氯丙酸甲酯。
式(V)卤代化合物是公知的。
所有常用在该类反应中的惰性有机溶剂可以用作完成根据本发明方法(a)的反应过程的稀释剂。优选的合适溶剂是脂族烃、脂环烃或芳族烃(可以任选氯化)例如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、轻石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类化合物例如乙醚、甲基乙基醚。二异丙基醚。二丁基醚。二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或二甘醇二甲醚(DGM)；腈类化合物例如乙腈、丙腈或丙烯腈；酯类化合物例如乙酸乙酯或乙酸戊酯；酰胺类化合物例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰胺(HMPA)；和砜和亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜(swfolan)；和碱类化合物例如吡啶。
方法(a)反应过程可以在有酸结合剂存在下完成。合适的酸结合剂是有机碱例如叔胺化合物、二烷基氨基苯胺化合物和吡啶化合物例如三乙胺、1，1，4，4-四甲基乙二胺(TMEDA)、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-6-烯(DBU)。
在完成根据本发明方法(a)的反应过程中，其反应温度可以在相当宽范围内变化。一般该反应在约-75℃～+150℃范围内进行，优选在约0℃～100℃内进行。
一般根据本发明方法(a)反应过程在常压下进行，必要时，也可以在升压或减压下进行。
在完成根据本发明方法(a)的反应过程中，一般在稀释剂例如二氯甲烷存在下，如合适，在酸结合剂例如吡啶存在下，使1mol式(II)1，2，3-苯并噻二唑酰卤与0.1-10mol式(III)杂环反应。该反应过程按常规方法进行。
根据本发明方法(b)的反应过程也可以在常用于该类反应的所有稀释剂存在下进行。优选的合适溶剂是水、盐酸、醋酸和硫酸；脂族烃、脂环烃或芳族烃(它们可选地被氯化)例如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、ligroin、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类化合物例如乙醚、甲乙醚、二异丙醚、二丁醚、二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或二甘醇二甲醚(DGM)；腈类化合物例如乙腈、丙腈或丙烯腈；酯类化合物例如乙酸乙酯或乙酸戊酯；酰胺类化合物例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰胺(HMPA)；和砜和亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜(sulfolan)。
在完成根据本发明方法(b)的反应过程中，其反应温度可以在相当宽范围内变化。一般该反应在约-20℃～+100℃下进行，优选在约0℃～80℃下进行。
根据本发明的方法(b)反应过程优选在常压下进行，如果需要也可以在升压或减压下进行。
在完成根据本发明方法(b)的反应过程中，在稀释剂例如水存在下，在酸性条件下，一般1mol式(IV)苯衍生物与1～10mol亚硝酸或它的盐反应。按常规方法完成反应过程。
根据本发明方法(c)反应过程也可以在常用于该类反应的所有稀释剂存在下进行。优选的合适稀释剂是水；脂族烃、脂环烃或芳族烃(它们可以任选被氯化)例如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、轻石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类化合物例如乙醚、甲乙醚、二异丙醚、二丁醚、二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或二甘醇二甲醚(DGM)；酮类化合物例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲异丙酮或甲异丁酮(MIBK)；腈类化合物例如乙腈、丙腈或丙烯腈；醇类化合物例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或1，2-亚乙基二醇；酯类化合物例如乙酸乙酯或乙酸戊酯；酰胺类化合物例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰胺(HMPA)；和砜和亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜。
根据本发明方法(c)反应过程在酸性化合物存在下进行。优选的合适酸性化合物是无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢硫化钠；有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲基磺酸、苯磺酸或对-甲基苯磺酸；和有机胺盐酸盐例如吡啶盐酸盐和三乙胺盐酸盐。
在完成根据本发明方法(c)的反应过程中，其反应温度可以在相当宽的范围内变化。该反应一般在约-20℃～+150℃下进行，优选在约0℃～120℃下进行。
根据本发明的方法(c)一般在常压下进行，但是如果需要时，也可以在升压下进行。
在完成根据本发明方法(c)的反应过程中，在稀释剂例如水存在下，一般1mol式(Ia)1，2，3-苯并噻二唑衍生物与等摩尔量或过量的酸性化合物例如浓盐酸反应。按常规方法进行后处理。
在完成根据本发明方法(d)的反应过程中，所有常用在该类反应中的惰性有机溶剂都可以用作稀释剂。优选的合适稀释剂是脂族烃、脂环烃或芳族烃(它们可选地被氯化)例如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、轻石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类化合物例如乙醚、甲乙醚、二异丙醚、二丁醚、二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或二甘醇二甲醚(DGM)；酮类化合物例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲异丙酮或甲异丁酮(MIBK)；腈类化合物例如乙腈、丙腈或丙烯腈；醇类化合物例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或1，2-亚乙基二醇；酯类化合物例如乙酸乙酯或乙酸戊酯；酰胺类化合物例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰胺(HMPA)；和砜和亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜。
根据本发明的方法(d)也可以在酸结合剂存在下进行。优选合适的酸性粘合剂是无机粘合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；碱金属氨化物例如氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾；有机碱，例如醇化物、叔胺、二烷基氨基苯胺和吡啶例如三乙胺、1，1，4，4-四甲基二乙胺(TMEDA)、N，N-甲基苯胺、N，N-乙基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-6-烯(DBU)；和有机锂化合物，例如甲基锂、正-丁基锂、仲-丁基锂、叔-丁基锂、苯基锂、二甲基铜锂、二异丙基氨基化锂、环己基异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、正丁基锂DABCO、正丁基锂DBU和正丁基锂TMEDA。
在完成根据本发明方法(d)的反应过程中，其反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般该反应在约-70℃～+150℃下进行，优选在约0℃～120℃下进行。
一般根据本发明方法(d)的反应过程在常压下进行，但如果合适，也可以在升压下进行。
在完成根据本发明方法(d)的反应过程中，在稀释剂例如乙腈存在下，并且如合适在酸性粘合剂例如在碳酸钠存在下，一般使1mol式(Ib)1，2，3-苯并噻二唑衍生物与1～1.5mol的式(V)卤代化合物反应。按常规方法完成该反应过程。
式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物可以转变成为酸加成盐和金属盐配合物。
所述作为根据本发明酸加成盐介绍有关的优选酸的那些酸，可以和来制备式(I)化合物的酸加成盐。
式(I)化合物的酸加成盐可以用简单的方式通过常规成盐方法，例如，使式(I)化合物溶解在合适的惰性溶剂当中并加入所述酸例如盐酸获得，并按公知的方式例如过滤，并且如合适通过用惰性有机溶剂洗来纯化分离而得。
所述作为根据本发明金属盐配合物介绍有关的优选金属盐的那些金属盐优选用来制备式(I)化合物的金属盐配合物。
所以，式(I)化合物的金属盐配合物可以简单的方式，通过常规方法例如使该金属盐溶于醇如乙醇中，并加入式(I)化合物溶液而得。以公知方式，例如通过过滤可以分离上述金属盐配合物，并且如果合适也可以通过重结晶纯化。
根据本发明的化合物显示很强的杀微生物活性，所以可以用来对抗农业和园艺业中不需的微生物例如致植物病真菌和细菌。该经合物适用于直接控制不需要的微生物以及在植物中产生对抗不需要的微生物的抗体。
就此而论，产生的抗体物质可理解为能刺激植物的防御系统，以致当其后接种不需要的微生物时，所处理植物显示对该微生物显著的抵抗力的物质。
在此，不需要的微生物可以理解为致植物病真菌和细菌。所以，根据本发明的化合物可用来在植物中产生在该处理后一定周期内对所述有害微生物侵入的低抗力。一般产生抵抗力的所述周期为在所述化合物处理后达1-10天，优选1-7天。
一般，根据本发明化合物可以用作抗致植物病真菌命名如根肿(粘)菌纲、卵菌纲、壶菌纲、接合菌纲、子囊菌、担子菌纲和半知菌类的杀真菌剂，也可以用作抗细菌例如Pseudomonoadaceae，Rhizobiaceae、Enterbacteriaceae、Corynebacteriaceae和Streptomgcetaceae的杀细菌剂。
包括在上述主要项目下的一些引起真菌性和细菌性疾病的微生物在以下作为无限制实例提出例如Xanthomonas属，例如Xanthomonas campestris pv.oryzae；Pseudomonas属，例如Pseudomonassyringae pv.lachrymans；Erwinia属，例如Erwinia amylovora；Pythium属，例如Pythium ultimum；Phytophthora属，例如Phytophthora infestans；Pseudoperonospora属，例如Pseudoperonospora cubensis，Plasmopara属，例如Plasmopara viticola；Peronospora属，例如Peronospora pisiorpV.brassicae；Erysiphe属，例如Erysiphe graminis，Sphaerotheca属，例如Sphaerotheca fuliginea；Podosphaera属，例如Podosphaera leucotricha；Venturia属，例如Venturia inaequalis；Pyrenophora属，例如Pyrenophorateresor P.graminea；Cochliobolus属，例如Cochliobolus sativus；(Conidial formDrechslera，SynonymHelminthosporium)；Uromyces属，例如Uromyces appendiculatus；Puccinia属，例如Puccinia recondita；属，例如Tilletia caries；Ustilago属，例如Ustilago nudaor，Ustilagoavenae；Pellicularia属，例如Pellicularia sasakii；Pyricularia属，例如Pyricularia oryzae；Fusarium属，例如Fusarium culmorum；Botrytis属，例如Botrytis cinerea；Septoria属，例如Septoria nodorum；Leptosphaeria属，例如Leptosphaeria nodorum；Cercospora属，例如Cercospora canescens；Alternaria属，例如Alternaria brassicae；Pseudocercosporella属，例如Pseudocercosporella herpotrichoides.
对于植物来说，在抗植物疾病要求浓度下所述活性化合物的良好耐受度容许处理植物地上部分，处理具有营养繁殖功能的茎和种子及处理土壤。
所述活性化合物可以转化成常规制剂，例如水溶液、乳浊液、可湿粉末、悬浮液、粉末、泡沫剂、糊剂、颗粒剂、片剂、烟雾剂、浸透活性化合物的天然和合成物质、聚合物微囊、用于种子表面的包衣组合物和用在土壤烧火除害虫设备中的制剂，例如熏蒸药筒、熏蒸罐和熏蒸盘管以及ULV冷雾和热雾制剂。
可以按照公知的方式制备上述制剂，例如将所述活性化合物与补充剂即液体或液化气体或固体稀释剂或载体混合，可选地使用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或发泡剂。在用水作为补充剂情况下，也可以使用例如有机溶剂作为助溶剂。
基本适用作为液体溶剂稀释剂或载体的化合物包括芳族烃例如二甲苯、甲苯或烷基萘，氯代芳烃或氯代脂族烃例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷，脂族烃例如环己烷或石蜡例如石油馏份，醇类化合物例如丁醇或1，2-亚乙基二醇以及它们的醚和酯，酮类化合物例如丙酮、甲乙酮、甲异乙酮或环己酮，或强极性溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲亚砜以及水。
所谓液化气体稀释剂或载体指常温和常压下是气体的液体，例如气雾剂抛射剂如卤代烃以及丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
作为固体载体，可以使用粉末状天然物质例如高岭土、白土、滑石、白垩、石英、硅镁土、蒙脱土或硅藻土和粉末状合成物质例如高度分散硅酸、氧化铝和硅酸盐。作为用于颗粒剂的固体载体，可以使用分极碎天然岩石例如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石以及无机和有机粉末合成颗粒，以及有机材料例如木屑、子壳、玉米捣碎物和烟草茎的颗粒。
作为乳化和/或发泡剂可以使用非离子和阴离子乳化剂例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚例如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、芳基磺酸酯以及白蛋白水解产物。
分散剂包括例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
粘合剂例如以粉末、颗粒或乳胶形式的羧甲基纤维素和天然及合成聚合物，例如阿拉伯胶、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯可用在所述制剂中。
可能使用着色剂例如无机颜料如氧化铁、二氧化钛和普鲁士兰，以及有机染料例如茜素染料、偶氮染料或酞菁染料，和微量养分例如铁、锰、硼、铜、钴、钼和锌的盐。
一般所述制剂含0.1-95％(重量)的活性化合物，优选0.5-90％(重量)。
根据本发明的活性化合物在其制剂中或在其它使用形式中可以以与其它公知活性化合物混合物的形式存在，例如与杀真菌剂、杀细菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、驱鸟剂、生长因子、植物养分和用于改善土壤结构试剂的混合物形式存在。
所述活性化合物可以自身直接使用或以其制剂形式或以通过进一步稀释制备的使用形式例如随时可用的溶液剂、乳浊液、悬浮液、粉末剂、糊膏剂和颗粒剂形式使用。它们按常规方式使用，例如通过加水、浸渍、喷雾、粉化、雾化、气化、喷射、形成悬浮液、刷涂、喷粉、散射、干施药、润湿施药、湿施药、悬浮施药或包体施药。
在处理植物各部分过程中，在所用形式中所述活性化合物尝试可以在很大范围内变化。一般它们在1-0.0001％(重量)范围内，优选在0.5-0.001％范围内。
就种子处理而言，一般每公斤种子活性化合物用量为0.001-50g，特别为0.01-10g。
就土壤处理而言，从作用考虑，一般使用活性化合物浓度为0.00001-0.1％(重量)，特别为0.0001-0.02％(重量)。
从下列实施例可见根据本发明活性化合物制备方法和用途。
合成实施例1
(化合物2)方法b在40℃下，将2-(3’-氨基-2’-苄硫基-苯甲酰基)-1-甲基咪唑(7.5g)加入浓盐酸(24ml)的水(10ml)溶液中。将该混合物在40℃下搅拌20分钟，然后冷却到-5℃。滴加亚硝酸钠(1.6g)的水(10ml)溶液。在滴加结束后，将所述混合物在0℃搅拌2小时并在室温下再搅拌2小时。该反应液用二氯甲烷萃取二次。提取物用水洗并用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩上述有机相保留残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂氯仿)。如此得到2-(1’，2’，3’，-苯并噻二唑-7-基)-羰基-1-甲基咪唑(1.2g)。
熔点187-188.5℃。
合成实施例2
化合物2方法a将9.9g 7-氯甲酰基-1，2，3-苯并噻二唑滴加到4.1gl-甲基-咪唑和4.4g吡啶在300ml二氯甲烷的溶液中，同时搅拌和用冰冷却。在结束该反应后，接着用3％盐酸水溶液、3％氢氧化钠水溶液和水洗涤该反应混合物。其有机层用无水硫酸钠干燥。然后在减压下浓缩上述有机层并用硅胶柱层析纯化(洗脱剂氯仿)。如此得到2-(1’，2’，3’，-苯并噻二唑-7-基)-羰基-1-甲基咪唑(1.2g)。
熔点187-188.5℃。
合成实施例3
化合物17方法d在搅拌下加热3-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7-基)-羰基1，2，4-三唑(1.2g)、乙腈(50ml)、碳酸钙(0.7g)和碘甲烷(0.7g)的混合物达3小时。然后减压蒸发该反应混合物至干并用硅胶柱层析纯化其残余物(洗脱剂氯仿)。如此得到3-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7’-基)-羰基-1-甲基-1，2，4-三唑(1.3g)。
熔点196-198℃。
合成实施例4
化合物12方法c将5-(1’，2’，3’-苯并噻二唑-7-基)-羰基1，2，4-三唑(2g)加入浓盐酸(100ml)中，在搅拌下在80-90℃加热该混合物达30分钟。然后减压蒸发该反应混合物至干，并用乙醇重结晶其残余物。如此得到(1’，2’，3’，-苯并噻二唑-7-基)-羰基-1，2，4-三唑(1.2g)。
熔点＞300℃下表2显示按照上述方法合成的式(I)化合物。
表2
表2(续)
表2(续)
中间体的制备合成实施例5合成实施例1化合物原料
使2-(2’-苄硫基-3’-硝基苯甲酰基)-1-甲基咪唑(8.6g)在乙醇中，在5％钯-碳(6.0g)存在下氢化。在该反应结束后，通过过滤分出催化并减压蒸馏该溶液。如此得到2-(3’-氨基-2’-苄硫基苯甲酰基)-1-甲基咪唑(8.0g)。
折光率nD20＝1.6513。
合成实施例6合成实施例5化合物原料
将苄基硫醇(4.3g)和碳酸钾(4.8g)加入2-(2’-氯-3’-硝基-苯甲酰基)-1-甲基-咪唑(9.2g)在150ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。该反应混合物在80℃搅拌5小时。然后，将该反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取该生成的混合物两次。合并后的有机相用水洗，然后用无水硫酸钠干燥。在降压下浓缩该有机相并用硅胶柱层析纯化该保留残余物(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝95∶5V/V)。如此，得到2-(2’-苄硫基-3’-硝基苯甲酰基)-1-甲基咪唑(8.7g)。
折光率nD20＝1.6575。
合成实施例7合成实施例6化合物原料
将2-氯-3-硝基-苯甲酰氯(10.9g)滴加到三乙胺(5.0g)和1-甲基-咪唑(4.1g)在200ml二氯甲烷的溶液中，同时搅拌并用冰冷却。在室温搅拌该反应混合物达8小时，然后依次用3％盐酸水溶液、3％氢氧化钠水溶液和水洗涤该混合物。在减压下浓缩该有机相并用硅胶柱层析化其保留残余物(洗脱剂氯仿/乙醇＝99∶1 V/V)。如此得到2-(2’-氯-3’-硝基苯甲酰基)-1-甲基咪唑(9.8g)。
熔点149-155.5℃。
生物学试验实施例试验实施例A叶面施药抗稻瘟病的效果试验测定化合物制剂的制备活性化合物30-40重量份载体硅藻土和高岭土(1∶5)的混合物55-65份(重量)。
乳化剂聚氧乙然烷基苯基醚5重量份通过磨碎并混合上述用量的活性化合物、载体和乳化剂制备每一种润湿粉末。一份含所述用量活性化合物的润湿粉末按下述试验要求用水稀释。
试验过程将水稻秧苗(栽培品系Kusabue)栽培在每个直径为7cm的塑料盆中。将预先制备的所述浓度的活性化合物溶液以每3盆用50ml的比例喷到处于1.5令期秧苗叶面上。施药后10天，将人工培养的Pyricularia oryzae孢子喷雾接种在该秧苗上，并保持该秧苗在25℃和相对湿度100％以便发生侵染。接种7天后，按照下列标准检查和评估每盆秧苗侵染的程度。而且，计算控制率(％)。此外，同时检测植物毒性。其结果列于下表3中。表3中数据是一个小区内3盆结果的平均值。
浸染程度损伤面积百分比(％)0 00.5 小于21 2-小于52 5-小于103 10-小于204 20-小于405 不小于40控制率(％)＝(1-(处理区浸染程度/非处理区浸染程度))×100试验实施例B水表面施药抗稻瘟病效果试验试验过程将处于1.5叶令期水稻秧苗(栽培品系Kusabue)插秧在注水塑料盆内(100cm2)，每盆一珠秧苗。插秧后7天(该秧苗处于3-4叶令期)，将按照类似试验实施例A方法已制备的所述浓度活性化合物溶液，以每盆10ml比例，用滴液管滴加到其水表面。在所述化学处理后20天，将人工培养稻瘟病(稻瘟病真菌种C)孢子喷雾接种二次在该秧苗上并使该秧苗在接种箱内保持在25℃，100％相对湿度达12小时以便发生浸染。其后，将该秧苗转移到温室内以便控制。接种后10天，评估每盆浸染程度并按照类似试验实施例A的方法计算控制率(％)。此外，同时检测植物毒性。其结果列于下表3中。
试验实施例C施药抗蕃茄枯萎病试验活性化合物制剂的制备活性化合物30-40份(重量)载体硅藻土和高岭土(1∶5)混合物，55-65份(重量)乳化剂聚氧乙烯烷基苯基醚，5份(重量)通过磨碎和混合上述用量的活性化合物、载体和乳化剂制备润湿粉末。一份含上述用量活性化合物的润湿粉末按照下述试验要求用水稀释。
试验过程将约5粒蕃茄种子(栽培品系Kurihara)种在每个直径7cm的乙烯基塑料盆中，在温室中(15-25℃)养育。将通过稀释所述制备检测化合物制剂到上述浓度所得溶液按每3盆25ml比例喷到达4叶令期的小秧苗上。喷药10天后，已经预先用Phytophthora infestans浸染和害病，在损伤处形成的游动孢子囊用毛笔沾蒸馏水刷下来以便制成悬浮液。将该悬浮液喷雾接种到处理后植物上并使它们保持在15-20℃温室内。接种7天后，评估每盆浸染程度和用类似试验实施例A方案计算控制值。同时植物毒性。其结果列于表3中。该数据为一个小区内3盆结果的平均值。
实验实施例D施药抗大麦白施粉病试验试验过程约10粒大麦种子(栽培品系Haruma 2jyo)种在每个直径7cm的乙烯基塑料盆内，并在15-25℃温室内养育。将通过稀释按与试验实施例C类似方法已制备的试验化合物制剂所得溶液按每3盆25ml比例喷到达2叶令期的小秧苗上。喷雾后5天，将已经预先用Erysiphegraminis浸染和害病，在损伤处形成的分生孢子梗喷到处理后的大麦叶墙上以便接种。将该植物保持在15-20℃温室内。接种后7天，评估每盆浸染程度并按照与试验实施例A类似的方法计算控制率。同时检测植物毒性。其结果列于表3中。该数据为一个小区内3盆结果的平均值。
表3
<P><p>在上表中++++控制率，95％或以上+++控制率，85％或以上++控制率，70％或以上+控制率，50％或以上在所有上述试验中未观察到植物毒性。
权利要求
1.式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物及其酸加成盐和金属盐的配合物，
式中，Het是
或
其中，R1是氢、可选取代的C1-6烷基，可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基R2和R3相互独立地是氢或可选取代的C1-6烷基。
2.按照权利要求1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物，其中Het是
或
其中，R1是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基-C1-4烷基、C1-2-烷硫基-C1-4烷基、C1-2-烷氧基羰基-C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基、卤代苯基或C1-4烷代苯基，和R2和R3相互独立地是氢或C1-4烷基。
3.按照权利要求1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物，其中，Het是
或
其中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基甲基、2-氰基-乙基、1-氰基-乙基、3-氰基-丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、苄基、苯基、氯苯基、甲苯基、乙烯基、烯丙基或3-丁烯基，和R2和R3相互独立是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基或叔丁基。
4.制备按照权利要求1的式1，2，3-苯并噻二唑衍生物和它们的酸加成盐和金属盐配合物的方法，其特征在于a)在惰性稀释剂存在下，必要时在酸结合剂存在下，使式(II)1，2，3-苯并噻二唑碳酰氯与式(III)杂环化合物反应；式(II)为
其中，Hal是氯或溴；式(III)为Het1-H(III)其中，Het1代表
或
其中，R4是可选取代的C1-4烷基，可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基，或Het1代表
或
其中，R2和R3具上述定义；或b)在酸性条件和有惰性稀释剂存在下，使式(IV)苯衍生物与亚硝酸或其盐反应，
其中，Het1具上述定义和R5是氢、C1-4烷基、苄基或乙酰基；或c)使式(Ia)1，2，3-苯并噻二唑衍生物与酸反应，必要时在隋性稀释剂存在下反应，
其中，Het2是
或d)在惰性稀释性存在下，必要时，在酸性结合剂存在下，使式(Ib)1，2，3-苯并噻二唑与式(V)卤代化合物反应，并且如合适，将酸或金属盐加入所得到的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物中，
其中，Het3是
或
R6-Hal1(II)其中，R6是可选取代的C1-6烷基或可选取代的C2-6链烯基，Hal1是氯、溴或碘。
5.杀微生物组合物，其特征在于它们含至少一个按照权利要求1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物或式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物的酸加成盐或金属盐配合物。
6.用于抗不需要微生物的方法，其特征在于将按照本发明1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物或它们的酸加成盐或金属盐配合物施于所述微生物和/或它们的栖息地。
7.按照本发明1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物或它们的酸加成盐或金属盐配合物用于抗不需要微生物的用途。
8.制备杀微生物组合物的方法，其特征在于使按照权利要求1的式(I)1，2，3-苯并噻二唑衍生物或它们的酸加成盐或金属盐配合物与补充剂和/或表面活性剂混合。
9.式(IV)苯基衍生物
其中，其中，Het1代表
或
R4是可选取代的C1-4烷基，可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基，或，Het1代表
或
其中，R2和R3相互独立地是氢或可选取代的C1-6烷基；R5是氢、C1-4烷基。苄基或乙酰基。
10.制备权利要求9的式(IV)苯基衍生物的方法，其特征在于e)在惰性稀释剂存在下，如合适在催化剂存在下，使式(VI)硝基苯衍生物与还原剂反应，
其中，Het1和R5具有上述定义。
11.式(VI)硝基苯衍生物
其中，Het1代表
或
其中，R4是可选取代的C1-4烷基、可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基，或Het1代表
或
其中，R2和R3相互独立地是氢或可选取代的C1-6烷基；R5是氢、C1-4烷基、苄基或乙酰基。
12.制备权利要求11的式(VI)硝基苯衍生物的方法，其特征在于f)在惰性释释剂存在下必要时在酸结合剂存在下，使式(VII)氯代硝基苯衍生物与式(VIII)含硫化合物反应；式(VII)如下
其中，Het1具有上述定义；式(VIII)如下HS-R5(VIII)其中，R5具有上述定义。
13.式(VII)氯代硝基苯衍生物
其中，Het1代表
或
其中，R4是可选取代的C1-4烷基、可选取代的C2-6链烯基或可选取代的苯基，或Het1代表
或
其中，R2和R3相互独立地是氢或可选取代的C1-6烷基。
14.制备按照权利要求13的式(VII)氯代硝基苯衍生物的方法，其特征在于g)在惰性稀释剂存在下，必要时在酸结合剂存在下，使式(IX)2-氯-3-硝基苯甲酰氯与式(III)杂环反应，
Het1-H(III)其中，Het1具有上述定义。
全文摘要
式(Ⅰ)新的1,2,3－苯并噻二唑衍生物及其酸加成盐和金属盐配合物、制备所述新化合物的方法和它们作为杀微生物剂的用途,其中,Het具有本说明书所述的定义。具式(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)的中间体和用于制备所述新中间体的方法,其中,Het
文档编号C07D233/58GK1172111SQ9711389
公开日1998年2月4日 申请日期1997年7月4日 优先权日1996年7月5日
发明者仓桥良雄, 盛家晃一, 沢田治子, 新木康夫, 石川幸一, 元永晓美, 金原太郎 申请人:日本拜耳农药株式会社