专利名称：制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的方法，该化合物作为制备药物的中间体是有用的。
旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物作为制备各种药物，例如硫氮酮盐酸盐(化学名称(2S，3S)-3-乙酸基-5-[2-(二甲基-氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮一盐酸化物)的中间体是很重要的，该药物作为钙通道阻塞剂是有用的。
迄今，已经公开了下面的制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法(1)包括在手性氨化锂化合物和烷基锂存在下将卤代乙酸酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考JP-A-1-226881)；(2)包括在手性氨基酸衍生物和低级脂族醇存在下使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用碱金属氢硼化物或碱金属氢铝化物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-190865)；(3)包括使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用具有不对称还原羰基能力的微生物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-272691)；和(4)包括在手性硼化合物存在下将卤代乙酸叔丁基酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考Tetrahedron Letters，32，2857-2860(1991))。
然而，上述方法(1)-(4)均有-些缺点，例如，这些方法需要昂贵的试剂，和包括很多复杂的步骤，致使这些方法不适用于工业规模的生产。在这种情况下，需要开发一种用于制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的具有工业益处的新方法。
最近，已经有了制备高光学纯度的3-羟基-丙酸酯化合物的方法，该方法包括在手性路易斯酸存在下将醛化合物与从乙酸酯化合物衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应，例如包括使用手性钛化合物作为手性路易斯酸的方法(E.M.Carreira等人，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，8837；G.E.Keck等人，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，2363)，包括使用手性硼化合物的方法(S.Kiyooka等人，J.Org.Chem.，1991，56，2276；S.Masamune等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9365；H.Yamamoto等人，Synlett，1991，439；M.T.Reetz，Tetrahedron Lett.，1986，27，4721)，包括使用手性铜化合物的方法(D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5814)，包括使用手性铝化合物的方法(M.T.Reetz，Chem.Ind.，824，1986)，和包括使用手性锡化合物的方法(T.Mukaiyama，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，4247)。
可是，当在上述手性路易斯酸存在下将醛化合物与从卤代乙酸酯化合物(例如，氯代乙酸酯，二氯代乙酸酯等)衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应时，人们并不能期望制备高光学纯度的2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物，因为所述的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物在其分子中具有高的电负性和空间庞大的卤素原子。
此外，有一些涉及将氯代乙酸酯或二氯代乙酸酯转化成甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的报道(T.Nakai等人，Tetrahedron Asymmetry，1991，2，993；G.Simchen，Liebigs Ann.Chem.，1983，816；C.S.Wilcox等人，Tetrahedron Lett.，1984，25，699；C.Lion等人，Bull.Chim.Belg.，1988，97，227；V.V.Schepm等人，Zh.Obshch.Khim.，1990，60，2805)。可是，这些方法有很多缺点，例如，其中使用的甲硅烷化试剂和碱是昂贵的；所需产物的产率是低的；和除了所需要的O-甲硅烷基化合物外还多余地制备了不需要的C-甲硅烷基化合物。
另外，Tetrahedron Letters，38，1447-1448(1997)也公开了通过在手性硼化合物存在下将醛化合物与二氟甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法。可是，当使用含氯或溴的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物代替含氟的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物时，基于原子半径和氟原子与氯原子(或溴原子)之间的电负性的不同，化合物的立体环境或活性是相当不同的。因此，人们并不期望以相似的方法控制反应产物的旋光性，则然后用介于上述文献和本发明方法之间的类似方法进行不对称反应。
本发明的一个目的是提供一种通过在手性路易斯酸存在下将醛化合物与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备高光学纯度的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法。
按照本发明，可以通过在手性路易斯酸存在下将式(I)的醛化合物与式(II)的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备式(III)的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物
其中R是低级烷基，低级链烯基，芳基或环烷基，R4是低级烷基或芳基，X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子或溴原子，或者两者都是氯原子或溴原子，和*表示不对称碳原子；R-CHO (I)其中R与上面的定义相同；
其中R1，R2和R3相同或不同并且每个是氢原子，低级烷基或芳基，和R4，X1和X2与上面定义的相同。
醛化合物(I)的合适例子是式(I)的化合物，其中R是低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级链烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基)，芳基(例如，苯基，萘基)，或环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基)。诸如苯基和萘基的芳基可以任选地具有选自卤原子(例如，氟，氯，溴)，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)的取代基。
在这些化合物中，更优选的醛化合物(I)是其中R是低级烷基苯基或低级烷氧基苯基的式(I)化合物，和最优选的化合物(I)是其中R是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的式、(I)化合物。
甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)的合适的例子是式(II)的化合物，其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子，或两者均是氯原子或溴原子，R1，R2和R3相同或不同，每个是氢原子，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)或芳基(例如，苯基，萘基)，和R4是低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)或芳基(例如，苯基，萘基)。用于R1，R2和R3的芳基可以任选地被选自低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基)的基团取代，R4的芳基可任选地具有选自卤原子(例如，氟，氯，溴)，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)，卤代低级烷基(例如氟代甲基)，二低级烷基氨基(例如二甲基氨基，二乙基氨基)，硝基和氰基的取代基。
在这些甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)中，优选的化合物(II)是这样的式(II)化合物，其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是溴原子或氯原子，或两者均是氯原子或溴原子，R1，R2和R3是相同的，是甲基，乙基，正丙基，异丙基，或正丁基，或在这些R1，R2和R3中，两个基团是甲基，而另一个是叔丁基；两个基团是甲基，而另一个是异丙基；两个基团是甲基，而另一个是苯基；两个基团是甲基，而另一个是1，1，2，2-四甲基丙基；或两个基团是甲基，而另一个是氢原子，和R4是甲基，乙基或正丙基。在这些化合物中，优选的化合物(II)是这样的式(II)化合物，其中X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子，或两者均是氯原子，R1，R2和R3是相同的甲基，乙基，正丙基或正丁基，和R4是甲基，乙基或正丙基。特别优选的化合物(II)是这样的式(II)化合物，其中X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子，或两者均是氯原子，所有的R1，R2，R3和R4都是甲基，或R1，R2和R3是甲基，和R4是乙基。
在本发明中使用的手性路易斯酸包括可以用于醛醇反应的这些手性路易斯酸，例如，由配位体和硼或选自钛，铜，铝和锡的金属组成的手性络合物。
形成上述手性络合物的配位体包括下面的化合物(1)在1-和4-位上有取代基的1，2，3，4-四羟基丁烷，其中2-和3-羟基可以被保护，和用于1-和4-位的取代基是，例如，低级烷基，低级烷基苯基，低级烷基萘基，或环烷基，和用于2-和3-羟基的保护基团是，例如，通过2-和3-位组合形成的低级亚烷基；(2)任选地有取代基的[1，1′-二萘]-2，2′-二醇和该取代基是，例如，选自卤原子和低级烷基的1-2个取代基；(3)在α-位的碳原子上有取代基的α-氨基酸，其中该α-氨基可以被保护，和取代基是，例如，任选地具有1-2个选自羧基的取代基的低级烷基，和任选地具有1或2个选自低级烷基和低级烷氧基的取代基的苯基羰基氧基，任选地有低级烷基取代基的苯基低级烷基，和保护基是，例如，可以由硝基，卤原子，低级烷基或低级烷氧基取代的苯磺酰基或萘磺酰基；(4)在α-位碳原子上有取代基的α-羟基羧酸，其中该取代基是，例如，任选地有1-2个选自羧基取代基的低级烷基，和任选地有1或2个选自低级烷基和低级烷氧基的取代基的苯基羰基氧基，或任选地有低级烷基取代基的苯基-低级烷基；(5)任选地在1-或2-位上有取代基的1-保护的或未保护的氨基-2-羟基环烷烃，其中该取代基是，例如，低级烷基或苯基低级烷基，和该保护基团是，例如，低级烷基磺酰基，三氟代甲烷磺酰基，低级烷基苯基磺酰基，或低级烷基萘基磺酰基；(6)任选地具有取代基的有桥键的1，2-二羟基环烷烃，其中该取代基是，例如，低级烷基，低级烷基苯基，低级烷基萘基，和该桥环烷烃是，例如，由低级亚烷基桥连的环烷烃环；和(7)在1-和/或2-位上有取代基的1，2-二羟基环烷烃，其中该取代基是，例如，低级烷基，低级烷基苯基，或低级烷基萘基。
该手性路易斯酸包括，例如，下面的化合物(1)式(IV)的手性钛化合物
其中R5和R6相同或不同，各自是氢原子，低级烷基或芳基，或者两者彼此结合从而形成低级亚烷基或氧代基，R7是低级烷基，芳基或环烷基，R8a和R8b相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基，和*表示不对称碳原子，和用于R5，R6和R7的该芳基可以是可以任选地被卤原子(例如，氟，氯，溴)取代的苯基或萘基，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，卤代的低级烷基(例如，三氟甲基)，低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)，或苯基；(2)式(V-a)或(V-b)的手性钛化合物
其中R9a，R9b，R9c和R9d相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基；(3)式(VI-a)或(VI-b)的手性钛化合物
其中R10a和R10b相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基，和R10c和R10d相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基；
(4)式(VII)的手性硼化合物
其中X3是氧原子或低级烷基磺酰基取代的氮原子，三氟代甲烷磺酰基取代的氮原子，芳基磺酰基取代的氮原子，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子，取代或未取代的低级烷基或芳烷基，或两者彼此结合从而形成取代或未取代的低级亚烷基，和*表示不对称碳原子，和用于X3的该芳基磺酰基取代的氮原子的芳基部分是可以被硝基，氰基，低级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，正丁氧基羰基)取代的苯基或萘基，除了在用于R5，R6和R7的苯基或萘基上的相同取代基外，用于R11和R12的芳烷基是，例如，可以任选地被低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)或低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)取代的苯基低级烷基或萘基低级烷基。在用于R11和R12的低级烷基上的取代基是，例如，选自羰基的1或2个取代基，和可以任选地被1或2个选自低级烷基和低级烷氧基取代的苯基羰基氧基，和在该低级亚烷基上的取代基是，例如，1或2个低级烷基；(5)式(VIII)的手性铜化合物
其中R15，R16，R17和R18相同或不同，各自是低级烷基，X-是抗衡阴离子，和*表示不对称碳原子；(6)式(IX)的手性铝化合物其中R5，R4和*与上面的定义相同，
其中R5，R6，R7和*与上面的定义相同，Ti(R8a)m(R8b)4-m(XXIII)其中m是0，1，2，3，或4，和R8a和R8b与上面的定义相同，Si(R8c)4(XXIV)其中R8c是卤原子。
在本发明中使用的式(VII)的手性硼化合物可以这样来制备，例如通过在合适的溶剂(例如，醚如四氢呋喃，卤代脂族烃如二氯甲烷)中，在室温下将式(XXV)的羧酸化合物与硼烷(BH3)反应
其中R11，R12和X3与上面的定义相同。
在本发明中使用的其它手性路易斯酸可以这样来制备，例如，通过公开于Chemistry Letters，807-810(1990)；Chemistry Express，5，335-338(1991)；J.Am.Chem.Soc.，116，8873-8838(1994)；J.Am.Chem.Soc.，117，2363-2364(1995)；J.Org.Chem.，56，2276-2278(1991)；J.Am.Chem.Soc.，113，9365-9366(1991)；Syntlett，439-440(1991)；Tetrahedron Letters，27，4721-4724(1986)；J.Am.Chem.Soc.，118，5814-5815(1996)；Chemistry andIndustry，824(1986)；和J.Am.Chem.Soc.，113，4247-4252(1991)中的方法制备。
在整个说明书和权利要求书中，低级烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。低级亚烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。低级烷和R6相同或不同，各自是氢原子，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，芳基(例如，苯基，萘基)，或两者彼此结合从而形成低级亚烷基(例如，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚丙基，四亚甲基)，或氧桥基，R7是低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，芳基(例如，苯基，萘基)，环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基)，R8a和R8b相同或不同，各自是卤原子(例如，氟，氯，溴)，三氟代甲烷磺酰氧基，或低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)。用于R5和R6的芳基可以任选地被低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)取代。用于R7的芳基可以任选地被1或2个选自卤原子，三氟代甲基，苯基和低级烷基的基团取代的苯基或萘基，和它们之中，低级烷基取代的苯基是优选的。
在手性钛化合物(IV)之中，更优选的化合物是这样的式(IV)化合物，其中R5和R6是相同的低级烷基，R7是可以任选地被1或2个选自卤原子，三氟代甲基，苯基和低级烷基的基团取代的苯基或萘基，和R8a和R8b是卤原子。特别优选的化合物是这样的式(IV)化合物，其中R5和R6两者均是甲基，R7是甲基苯基，和R8a和R8b两者都是氯原子。
手性钛化合物(IV)是下面式(IV-a)或(IV-b)的手性钛化合物，并且可以根据所需要的2-卤代-3-羟基丙酸酯(III)3-位的构型选择。
其中R5，R6，R7，R8a和R8b与上面的定义相同。
手性硼化合物(VII)是这样的式(VII)化合物，其中X3是氧原子或低级烷基磺酰基取代的氮原子，三氟代甲烷磺酰基取代的氮原子，或烷基磺酰基取代的氮原子，例如苯基磺酰基取代的氮原子，萘基磺酰基取代的氮原子，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子；取代或未取代的低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)；芳烷基例如苯基低级烷基，萘基低级烷基，或两者彼此结合从而形成具有1或2个低级烷基取代基的低级亚烷基(例如，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基)。
在用于R11和R12低级烷基上的取代基是，例如，1或2个选自可以任选地被1或2个选自低级烷基和低级烷氧基取代的羧基和苯基羧基基团。用于X3的芳基磺酰基取代的氮原子的芳基部分是，例如，可以任选地被硝基；氰基；卤原子(例如，氟，氯，溴)；低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)；低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)；卤代低级烷基(例如，三氟代甲基)；低级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，正丁氧基羰基)；或苯基取代的苯基或萘基。用于R11和R12的芳烷基是，例如，可以任选地被低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)；或低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，正丁氧基)取代的苯基低级烷基或萘基低级烷基。
在该手性硼化合物(VII)中，优选的化合物(VII)是这样的式(VII)化合物，其中X3是被苯基磺酰基或萘基磺酰基取代的氮原子，该苯基磺酰基或萘基磺酰基可以任选地被1-3个选自硝基，卤原子，低级烷基，卤代的低级烷基和低级烷氧基取代，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子，低级烷基或苯基低级烷基，和更优选的化合物VII是这样的式VII化合物，其中X3是被苯基磺酰基或萘基磺酰基取代的氮原子，该苯基磺酰基或萘基磺酰基可以任选地被1-3个选自硝基，氯原子，甲基，三氟代甲基和甲氧基取代，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基或苄基。
最优选的化合物(VII)是这样的式(VII)化合物，其中X3是被硝基苯基磺酰基取代的氮原子，和R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子或异丙基。
手性路易斯酸的量不是要求严格的，但对于化合物(I)的量通常在1-200％摩尔的范围，优选在10-120％摩尔的范围。
在本发明中使用的溶剂可以是不妨碍该反应任何一种，例如，醚(例如，二噁烷，四氢呋喃)，腈(例如，乙腈)，芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯)，卤代芳香烃(例如，氯代苯，邻-二氯代苯，间-二氯代苯，对-二氯代苯，三氯代苯)，卤代脂族烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷)，脂族烃(例如，正己烷，正庚烷)，脂环烃(例如，环己烷)，和对质子有惰性的极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，硝基乙烷)。在这些溶剂中，芳香烃和卤代脂族烃是优选的，和甲苯和二氯甲烷是特别优选的。
这些溶剂不但可以单独使用而且可以以其两种或多种混合物的形式使用。
在-100℃和20℃之间，优选在-78℃和-10℃之间的温度下进行该反应。
在这样得到的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)中，通过公开于JP-A-3-190865或JP-A-3-56471中的方法，即将该化合物(III)进行内部分子环化反应，可以将单卤代化合物(X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子)转化成相应的式(XI)旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物
其中R是低级烷基，低级链烯基，芳基或环烷基，R4是低级烷基或芳基，和*表示不对称碳原子。在碱存在(例如，碱金属烷氧化物，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，等等)下，于合适的溶剂(例如，低级醇)中，在-10℃和50℃的温度之间，优选在0℃和室温之间进行该环化反应。
在该反应中，通过内部分子的环化反应，不管2-位的构型如何，可以将旋光的3S-型化合物(III)，即旋光(2R，3S)-和(2S，3S)-2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)转换成(2R，3S)-反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)。另一方面，通过内部分子的环化反应，不管2-位的构型如何，可以将旋光的3R-型化合物(III)，即旋光(2R，3R)-和(2S，3R)-2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)转换成(2S，3R)-反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)。
当将二卤代化合物(III)(即X1和X2两者均是氯原子或溴原子)转换成化合物(XI)时，在内部分子环化反应之前，应该通过常规的方法将该化合物(IV)还原成一氯或一溴化合物(III)。通过在锌和乙酸的混合物中于室温下搅拌该二卤代化合物(III)(即X1和X2两者均是氯原子或溴原子)1.5小时可以容易地进行该转化反应(参考chem.Pharm.Bull.，41(4)，643-648，1993)。
当使用这样得到的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)时，可以制备作为药物是有用的旋光1，5-苯并硫氮杂衍生物，例如通过如下面反应路线所示的常规方法制备。
其中R24是氢原子，卤原子或低级烷基，R25是2-二甲基氨基乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，和R，R4和*与上面的定义相同。
即，该旋光顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)是通过下面方法制备的(i)将旋光的反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)与氨基苯硫酚化合物(XII-a)反应，或与硝基苯硫酚化合物(XII-b)反应并将该产物的硝基还原，得到旋光对映-3-(2-氨基苯基硫代)-2-羟基丙酸酯化合物(XIII-a)，(ii)如果需要，水解所得的化合物(XIII-a)，(iii)使由化合物(XIII-a)的水解得到的产物，或化合物(XIII-a)本身进行内部分子的环化反应从而得到旋光顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XIV-a)，(iv)然后，接着在5-氮原子上引入2-二甲基氨基乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，并将该化合物(XIV-a)的3-羟基乙酰化，或反之亦然。
通过公开于下面文献中的方法可以进行上述方法JP-A-60-202871，JP-A-2-286672，JP-A-3-157378，JP-A-4-234866，JP-A-5-201865，JP-B-46-16988，JP-B-46-43785，JP-B-47-813，JP-B-53-18038，JP-B-63-13994，JP-B-63-17832或JP-B-46-8982。
当使用从(3S)-2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)制备的(2R，3S)-反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)时，通过(2S，3S)-苏式-3-(2-氨基苯基硫代)-2-羟基丙酸酯化合物(XIII-a)可以制备(2S，3S)-顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)。
另一方面，当使用从(3S)-2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)制备的(2S，3R)-反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)时，通过(2R，3R)-苏式-3-(2-氨基苯基硫代)-2-羟基丙酸酯化合物(XIII-a)可以制备(2R，3R)-顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)。
此外，通过在下面反应路线中所示的常规方法，使用旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)，可以制备作为药物有用的旋光1，5-苯并硫氮杂衍生物。
其中R，R4，R24，R25和*与上面的定义一样。
即，可以通过下面的反应制备旋光的顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)将旋光的反式-2，3-环氧丙酸酯化合物(XI)与N-烷基氨基苯硫酚化合物(XII-c)反应，如果需要，将所得的旋光苏式-3-[2-(N-烷基氨基)-苯基硫代]-2-羟基丙酸酯化合物(XIII-b)水解，使该水解产物或该化合物(XIII-b)进行内部分子的环化反应，接着将所得的旋光顺式-5-烷基-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XIV-b)的3-羟基乙酰化。通过公开于JP-A-6-279398中的方法可以进行上述方法。
该顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)是优选的式(XV)化合物，其中(a)R是4-甲氧基苯基，R24是氢原子，R25是2-二甲基氨基乙基，和构型是(2S，3S)-构型；(b)R是4-甲基苯基，R24是甲基，R25是2-二甲基氨基乙基，和构型是(2R，3R)-构型；或(c)R是4-甲氧基苯基，R24是氯原子，R25是3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，和构型是(2S，3S)-构型。
旋光的顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物(XV)的药物可接受盐包括，例如，加入无机酸的盐(例如，盐酸多盐，硫酸盐，磷酸盐，氢溴化物)，和加入有机酸的盐(例如，甲烷磺酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，草酸盐，苯磺酸盐)。
可以制备本发明的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)，其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子，例如通过公开于Liebigs Annalender Chemie，p.687(1987)的方法，即通过在碱存在下(例如，三乙胺，二异丙基乙胺，二甲基乙胺，四甲基乙二胺)，于合适的溶剂例如醚(例如，二噁烷，四氢呋喃，二乙醚)，腈(例如，乙腈)，芳族烃(例如，苯，甲苯)卤代脂族烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷)中，或没有溶剂，在0℃和室温的温度下，将式(XVI)的卤代乙酸酯化合物与式(XVII)的三氟甲磺酸酯化合物反应来制备X5-CH2-CO2R4(XVI)其中X5是氯原子或溴原子，和R4与上面的定义相同，
其中R1，R2和R3与上面的定义相同。
可以制备其中X1和X2两者均是氯原子或溴原子的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)，例如通过下面的反应来制备在合适的溶剂(例如，醚如四氢呋喃)中，锌存在下，在室温和所使用溶剂的回流温度之间的温度下，将式(XVIII)的三卤代乙酸酯化合物与式(XIX)的硅烷化合物反应
其中X6是氯原子或溴原子，和R4与上面的定义相同，
其中X7是卤原子或三氟甲烷磺酰氧基，和R1，R2和R3与上面的定义相同。
例如，通过公开于Chimia，45，238(1991)，J.Org.Chem.，60，1788(1995)，同一杂志的57，6825(1992)，或Helvetica Chimica Acta，70，954(1987)中的方法，即通过下面反应可以制备在本发明中使用的手性钛化合物(IV)在合适的溶剂例如醚(例如，四氢呋喃，二乙醚)或芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯)中，在0℃和100℃之间的温度下，将式(XX)的格氏试剂与式(XXI)的手性二甲氧基羰基二氧戊环化合物反应，然后在0℃和50℃之间的温度下，于合适的溶剂例如芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯)中，将所得的式(XXII)手性二羟基甲基二氧戊环与式(XXIII)的钛络合物，和如果需要与式(XXIV)的硅烷化合物一起反应Br-Mg-R7(XX)其中R7与上面的定义相同，
其中R5，R4和*与上面的定义相同，
其中R5，R6，R7和*与上面的定义相同，Ti(R8a)m(R8b)4-m(XXIII)其中m是0，1，2，3，或4，和R8a和R8b与上面的定义相同，Si(R8c)4(XXIV)其中R8c是卤原子。
在本发明中使用的式(VII)的手性硼化合物可以这样来制备，例如通过在合适的溶剂(例如，醚如四氢呋喃，卤代脂族烃如二氯甲烷)中，在室温下将式(XXV)的羧酸化合物与硼烷(BH3)反应
其中R11，R12和X3与上面的定义相同。
在本发明中使用的其它手性路易斯酸可以这样来制备，例如，通过公开于Chemistry Letters，807-810(1990)；Chemistry Express，5，335-338(1991)；J.Am.Chem.Soc.，116，8873-8838(1994)；J.Am.Chem.Soc.，117，2363-2364(1995)；J.Org.Chem.，56，2276-2278(1991)；J.Am.Chem.Soc.，113，9365-9366(1991)；Syntlett，439-440(1991)；Tetrahedron Letters，27，4721-4724(1986)；J.Am.Chem.Soc.，118，5814-5815(1996)；Chemistry andIndustry，824(1986)；和J.Am.Chem.Soc.，113，4247-4252(1991)中的方法制备。
在整个说明书和权利要求书中，低级烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。低级亚烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。低级烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。低级链烯基是指具有2-7个碳原子的直链或支链链烯基。环烷基和环烷烃环是指分别具有3-8个碳原子的环烷基或环烷烃环。卤原子是氯原子，溴原子，氟原子或碘原子。抗衡阴离子是，例如，SbF6-，CN-，Cl-，Br-，CH3COO-，ClO4-，CF3SO3-。
通过下面实施例和参考例更详细地说明本发明，但不应认为本发明仅限于此。实施例1在室温氩气氛下，向在甲苯(5ml)中的(4S，5S)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四(对-甲苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(313mg)的溶液中滴加在甲苯(1ml)中的原钛酸四异丙酯(170mg)的溶液，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在室温减压下浓缩该溶液，并在氩气氛下将所得的无色固体溶解在甲苯(5ml)中。向该混合物滴加在甲苯(1.5ml)中的四氯化硅(306mg)的溶液，并在室温下搅拌该混合物30分钟。在室温减压下浓缩该混合物得到红色固体的下式手性钛化合物。
将上面的手性钛化合物在氩气氛下溶解在甲苯(5ml)中，并将这样得到的溶液以原样用于后来的反应中。
将在甲苯中的手性钛化合物的溶液冷却到-78℃，并向其中滴加在甲苯(1ml)中的对-茴香醛(68mg)溶液，在相同温度下搅拌该混合物15分钟。向该混合物滴加在甲苯(1ml)中的2-氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯(135mg)溶液，在相同温度下搅拌该混合物1小时。向该反应混合物加入饱和的氯化钠水溶液(30ml)，和用乙酸乙酯(30ml)萃取该混合物。再用乙酸乙酯(30ml)萃取该含水层。混合该乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，和在减压下浓缩以便除去溶剂。将这样得到的残余物溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入1N盐酸(1ml)，在室温搅拌该混合物5分钟。向该混合物加入饱和的氯化钠水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯(30ml)萃取该混合物。再用乙酸乙酯(30ml)萃取该含水层。混合有机层，经无水硫酸镁干燥，和在减压下浓缩以便除去溶剂。通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-3∶1)纯化得到的残余物，作为无色结晶得到2-氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的苏-式的[(2R，3S)-异构体和(2S，3R)-异构体]和赤-式的[(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体](苏式∶赤式＝1∶16)的混合物(63mg)。如通过HPLC确定的，在该混合物中(3S)-化合物[(2R，3S)-异构体和(2S，3S)-异构体]和(3R)-化合物[(2R，3R)-异构体和(2S，3R)-异构体]的比例是93.0∶7.0。
熔点63-65℃1H-NMR(CDCL3，δ)2.94(1H，brs)，3.81(6H，s)，4.36(0.94H，d，j＝8.0，叠同一形式)，4.42(0.06H，d，j＝6.7对映一形式)，5.01(0.94H，d，j＝8.0，叠同一形式)，5.07(0.06H，d，j＝6.7对映一形式)，6.68-6.97(2H，m)，7.25-7.38(2H，m)，HPLC条件柱CHIRALCEL OJ(4.6×250mm)，由Daicel Chemical Industries，Ltd生产。
溶剂正己烷∶乙醇＝90∶10流速1.0ml/minUV检测254nm柱温35℃实施例2在室温氩气氛下，向在甲苯(5ml)中的(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四(邻-甲苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(313mg)的溶液中滴加在甲苯(1ml)中的原钛酸四异丙酯(170mg)的溶液，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在室温减压下浓缩该溶液，并在氩气氛下将所得的无色固体溶解在甲苯(5ml)中。向该混合物滴加在甲苯(1.5ml)中的四氯化硅(306mg)的溶液，并在室温下搅拌该混合物30分钟。在室温减压下浓缩该混合物得到红色固体的下式手性钛化合物。
将上面的手性钛化合物在氩气氛下溶解在甲苯(5ml)中，并将这样得到的溶液以原样用于后来的反应中。
将在甲苯中的手性钛化合物的溶液冷却到-78℃，并向其中滴加在甲苯(1ml)中的对-茴香醛(68mg)溶液，在相同温度下搅拌该混合物15分钟。向该混合物滴加在甲苯(1ml)中的2-氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯(135mg)溶液，在相同温度下搅拌该混合物1小时。向该反应混合物加入饱和的氯化钠水溶液(30ml)，和用乙酸乙酯(30ml)萃取该混合物。再用乙酸乙酯(30ml)萃取该含水层。混合该乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，和在减压下浓缩以便除去溶剂。将这样得到的残余物溶解在四氢呋喃(2ml)中，并向其中加入1N盐酸(1ml)，在室温搅拌该混合物5分钟。向该混合物加入饱和的氯化钠水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯(30ml)萃取该混合物。再用乙酸乙酯(30ml)萃取该含水层。混合有机层，经无水硫酸镁干燥，和在减压下浓缩以便除去溶剂。通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-3∶1)纯化得到的残余物，作为无色结晶得到2-氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的苏-式的[(2R，3S)-异构体和(2S，3R)-异构体]和赤-式的[(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体](苏式∶赤式＝11∶1)的混合物(98mg)。如通过HPLC确定的，在该混合物中(3S)-化合物[(2R，3S)-异构体和(2S，3S)-异构体]和(3R)-化合物[(2R，3R)-异构体和(2S，3R)-异构体]的比例是78.7∶21.3。实施例3-14以与实施例1或2相同的方法处理对-茴香醛，2-氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯，和列于表1或2中的手性钛化合物从而得到旋光(3S)-或(3R)-2-氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯，其比例列于表1或2中。
表1
表2
实施例15在室温氮气氛下，向在四氢呋喃(10ML)中的N-(对-甲苯磺酰基)-L-叔-亮氨酸(285mg)溶液中滴加1M的在四氢呋喃(1ML)中的甲硼烷溶液，并在相同温度搅拌该混合物30分钟。将该溶液冷却到-70℃以下，并向其滴加在四氢呋喃(1ML)中的对茴香醛(136mg)溶液，然后再向其中滴加在四氢呋喃(1ML)中的2-氯代-1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯(285mg)溶液。在相同温度搅拌该混合物3小时，并向其中加入0.2N的磷酸盐缓冲溶液(PH 7.0，10ML)，并将该混合物加热至室温。将该混合物分离成水层和有机层，并用乙酸乙酯萃取该水层。混合该有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩以便除去溶剂。将这样得到的残余物溶解在四氢呋喃(5ML)和2N盐酸(1ML)的混合物中，并搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该混合物以便除去四氢呋喃，和向其中加入乙酸乙酯。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-3∶1)纯化所得的残余物从而得到无色粉末的2-氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的苏-式的[(2R，3S)-异构体和(2S，3R)-异构体]和赤-式的[(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体](苏式∶赤式＝67∶33)的混合物(168mg)。如通过HPLC确定的，在该混合物中(3S)-化合物[(2R，3S)-异构体和(2S，3S)-异构体]和(3R)-化合物[(2R，3R)-异构体和(2S，3R)-异构体]的比例是77.3∶22.7。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15(2H，t，J＝7.1，赤一式)，1.29(1H，t，J＝7.1，苏-式)，2.91(1H，d，J＝3.7)，3.80(3H，s)，4.10(1.34H，q，J＝7.1赤-式)，4.25(0.67H，q，J＝7.1，苏-式)，4.34(0.33H，d，J＝7.9，苏-式)，4.40(0.67H，d，J＝7.9，赤-式)，4.99(0.33H，dd，J＝4.3，7.9，苏-式)，5.07(0.67H，dd，J＝4.3，7.9，赤-式)，6.87(2H，d，J＝8.7)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)HPLC条件柱CHIRALCEL OJ(4.6×250mm)，由Daicel Chemical Industries，Ltd生产。
溶剂正己烷∶2-丙醇＝80∶20流速1.0ml/minUV检测254nm柱温40℃实施例16-21以与实施例15相同的方法处理对-茴香醛，2-氯代-1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯，和列于表3中的手性硼化合物从而得到旋光(3S)-或(3R)-2-氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯，其比例列于表3中。
表3
实施例22在室温氮气氛下，向在二氯甲烷(10ML)中的N-(对-甲苯磺酰基)-L-α-氨基异戊酸(271mg)溶液中滴加1M的在四氢呋喃(1ML)中的甲硼烷溶液，并在相同温度搅拌该混合物30分钟。将该溶液冷却到-70℃以下，并向其中滴加在二氯甲烷(1ML)中的对茴香醛(136mg)溶液，然后再向其中滴加在二氯甲烷(1ML)中的2，2-二氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯(237mg)溶液。在相同温度搅拌该混合物9小时，并向其中加入0.2N的磷酸盐缓冲溶液(PH 7.0，10ML)，并将该混合物加热至室温。将该混合物分离成水层和有机层，并用乙酸乙酯萃取该水层。混合该有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩以便除去溶剂。将这样得到的残余物溶解在四氢呋喃(5ML)和2N盐酸(1ML)的混合物中，并搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该混合物以便除去四氢呋喃，和向其中加入乙酸乙酯。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶1)纯化所得的残余物从而得到无色结晶的2，2-二氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(198mg)。
(3S)-化合物和(3R)-化合物的比例是2.5∶97.5。
熔点69℃1H-NMR(200MHz，CDCL3，δ)3.18(3H，br)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，5.38(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9)，7.45(2H，d，J＝8.7)HPLC条件柱CHIRALCEL OJ(4.6×250mm)，由Daicel Chemical Industries，Ltd生产。
溶剂正己烷∶2-丙醇＝70∶30流速0.6ml/minUV检测230nm柱温35℃实施例23
在室温氮气氛下，向在二氯甲烷(10ML)中的N-(邻-硝基苯磺酰基)-L-α-氨基异戊酸(60mg)溶液中滴加1M的在四氢呋喃(0.2ML)中的甲硼烷溶液，并在相同温度搅拌该混合物30分钟。将该溶液冷却到-70℃以下，并用10小时的时间向其中滴加在二氯甲烷(1ML)中的对茴香醛(136mg)溶液，和在二氯甲烷(1ML)中的2，2-二氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯(237mg)溶液。在相同温度搅拌该混合物3小时，并向其中加入0.2N的磷酸盐缓冲溶液(PH7.0，10ML)，并将该混合物加热至室温。将该混合物分离成水层和有机层，并用乙酸乙酯萃取该水层。混合该有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩以便除去溶剂。将这样得到的残余物溶解在四氢呋喃(5ML)和2N盐酸(1ML)的混合物中，并搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该混合物以便除去四氢呋喃，和向其中加入乙酸乙酯。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥该混合物，和在减压下浓缩。将通过HPLC将所得的残余物进行定量分析从而确定产物为2，2-二氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(206mg)。
(3S)-化合物和(3R)-化合物的比例是19∶81。实施例24-37以与实施例22或23相同的方法处理对-茴香醛，2，2-二氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烯，和列于表4和表5中的手性硼化合物从而得到旋光(3S)-或(3R)-2，2-二氯代-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯，其比例列于表4和表5中。
表4
表5
参考例1用冰冷却在氮气下，用30分钟的时间向在三乙胺(50ML)中的氯代乙酸甲酯(5.43g)溶液中滴加三氟代甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(11.1g)。在相同温度搅拌该混合物2小时，并向其中加入正戊烷(50ML)，并让该混合物在室温静置以便分离。收集约60ML的上层液体，并在减压下浓缩，和蒸发该残余物从而得到2-氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧化乙烷(2.56g)。B.P.62-63℃(5mmHg)1H-NMR(CDCL3，δ)0.27(9H，s)，3.55(3H，s)，4.55(1H，s)参考例2向在无水四氢呋喃(50ML)中的镁(1.07g)和碘结晶的悬浮液中滴加3-溴代甲苯(7.53g)的约1/5量。将剩余的3-溴代甲苯溶解在无水四氢呋喃(50ML)中，并滴加进上面的混合物中。加入后，将该混合物回流30分钟从而得到格氏试剂。将这样得到的格氏试剂(4.4当量)冷却到10℃，并向其中滴加在无水四氢呋喃(10ML)中的(2R，3R)-2，3-O-异亚丙基-L-酒石酸二甲酯(2.18g)溶液。加入后，在相同温度搅拌该混合物2小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入冷的饱和氯化铵水溶液(500ML)中，用乙酸乙酯萃取该混合物。再用乙酸乙酯萃取该水层。混合有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化该残余物从而得到无色粉末的(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四(间-甲苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(1.3g)。
IR(液体石蜡)3300，2930，1460，1380(cm-1)1H-NMR(CDCL3，δ)1.06(6H，s)，2.26(6H，s)，2.33(6H，s)，3.84(2H，s)，4.56(2H，s)，7.00-7.40(16H，m)MS(m/z)522.5(M+)，521.6(M-H)[α]D24-53.7°(c＝1.00，氯仿)参考例3向在无水四氢呋喃(25ML)中的镁(535mg)和碘结晶的悬浮液中滴加1-溴代-3，5-二氯苯(4.85g)的约1/5量。将剩余的1-溴代-3，5-二氯苯溶解在无水四氢呋喃(25ML)中，并滴加进上面的混合物中。加入后，将该混合物回流30分钟从而得到格氏试剂。将这样得到的格氏试剂(4.4当量)冷却到10℃，并向其中滴加在无水四氢呋喃(10ML)中的(2R，3R)-2，3-O-异亚丙基-L-酒石酸二甲酯(1.09g)溶液。加入后，在相同温度搅拌该混合物50分钟，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入冷的饱和氯化铵水溶液(500ML)中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。再用乙酸乙酯萃取该水层。混合有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化该残余物，用己烷结晶从而得到无色粉末1.7g，然后，再用己烷重结晶得到(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四(3，5-二氯代苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(630mg)无色晶体。
IR(液体石蜡)3160，2930，1580，1570，1460(cm-1)1H-NMR(CDCL3，δ)1.25(6H，s)，3.98(2H，s)，4.38(2H，s)，7.14(4H，d，J＝1.83)，7.26(2H，t，J＝1.83)，7.35(2H，t，J＝1.83)，7.39(4H，d，J＝1.83)MS(m/z)742(M+)，741(M-H)[α]D24-84.3°(c＝1.00，氯仿)M.p.124.3-126.7℃参考例4在室温氮气下，向在四氢呋喃(50ML)中的锌(4.9g)悬浮液中滴加三甲基甲硅烷基氯化物(7.6ml)和二氯代乙酸甲酯(7.15g)的混合物。回流该混合物1小时。将该反应混合物冷却到室温，并向其中加入己烷(50ML)。在减压下通过过滤除去不溶物质，并浓缩滤液。在减压下蒸发该残余物从而得到2-氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基乙烯(5.62g)。
B.p.47-51℃(2mmHg)1H-NMR(CDCL3，δ)0.27(9H，s)，3.55(3H，s)，4.55(1H，s)参考例5在室温氮气下，用15分钟的时间，在此期间与反应的进行一起开始回流，向在四氢呋喃(100ML)中的锌(17.7g)悬浮液中滴加三甲基甲硅烷基氯化物(15.2ml)和三氯代乙酸甲酯(17.7g)的混合物。加入后，将该反应混合物冷却到室温，并向其中加入己烷(100ML)。在减压下通过过滤除去不溶物质，并浓缩滤液，和在减压下蒸发该残余物从而得到2，2-二氯代-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基乙烯(18.3g)。
B.p.64-65℃(2mmHg)1H-NMR(CDCL3，δ)0.31(9H，s)，3.65(3H，s)按照本发明，通过在手性路易斯酸存在下将醛化合物(I)和甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)反应可以一步立体选择地制备(3R)-或(3S)-2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物(III)。本发明的方法既不需要使用昂贵金属和手性试剂，也不需要复杂的方法步骤，并且本发明的方法不需要处理为工业严重问题的环境上有害的废水。因此，本发明的方法对于制备用于药物的中间体在工业上是很有益的。
权利要求
1.一种制备式(III)的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的方法
其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子或溴原子，或者两者都是氯原子或溴原子，和*表示不对称碳原子，该方法包括在手性路易斯酸存在下将式(I)的醛化合物与式(II)的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应R-CHO(I)其中R与上面的定义相同；
其中R1，R2和R3相同或不同并且每个是氢原子，低级烷基或取代或未取代的芳基，和R4，X1和X2与上面定义的相同。
2.按照权利要求1的方法，其中该手性路易斯酸是由配位体，和硼或选自钛，铜，铝和锡的金属组成的手性络合物。
3.按照权利要求2的方法，其中该配位体选自下面的化合物(1)在1-和4-位上有取代基的1，2，3，4-四羟基丁烷，其中2-和3-羟基可以被保护；(2)有任选取代基的[1，1′-二萘]-2，2′-二醇；(3)在α-位的碳原子上有取代基的α-氨基酸，其中该α-氨基可以被保护；(4)在α-位的碳原子上有取代基的α-羟基羧酸；(5)在1-或2-位上任选地有取代基的1-(保护的或未保护的氨基)-2-羟基环烷烃；(6)任选地具有取代基的桥1，2-二羟基环烷烃；和(7)在1-和/或2-位上有取代基的1，2-二羟基环烷烃。
4.按照权利要求1的方法，其中该手性路易斯酸选自下面的手性络合物(1)式(IV)的手性钛化合物
其中R5和R6相同或不同，各自是氢原子，低级烷基或取代或未取代的芳基，或者两者彼此结合从而形成低级亚烷基或桥氧基，R7是低级烷基，取代或未取代的芳基或环烷基，R8a和R8b相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基，和*表示不对称碳原子；(2)式(V-a)或(V-b)的手性钛化合物
其中R9a，R9b，R9c和R9d相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基；(3)式(VI-a)或(VI-b)的手性钛化合物
其中R10a和R10b相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基，和R10c和R10d相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基；(4)式(VII)的手性硼化合物
其中X3是氧原子或低级烷基磺酰基取代的氮原子，三氟代甲烷磺酰基取代的氮原子，或取代或未取代的芳基磺酰基取代的氮原子，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的芳烷基，或两者彼此结合从而形成取代或未取代的低级亚烷基，和*表示不对称碳原子；(5)式(VIII)的手性铜化合物
其中R15，R16，R17和R18相同或不同，各自是低级烷基，X-是抗衡阴离子，和*表示不对称碳原子；(6)式(IX)的手性铝化合物
其中X4是氧原子，或取代或未取代的芳基磺酰基取代的氮原子，环A是取代或未取代的桥环烷烃环，取代或未取代的环烷烃环，和*表示不对称碳原子，条件是当X4是氧原子时，则环A不是未取代的环烷烃环；和(7)式(X)的手性锡化合物
其中R19和R20是不同的，各自独立地是氢原子或取代或未取代的芳基，或两者彼此结合从而形成取代或未取代的低级亚烷基，R21是低级烷基，R22和R23是三氟代甲烷磺酰氧基或氯原子，和*表示不对称碳原子。
5.一种制备式(XI)的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物的方法
其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，和*表示不对称碳原子，该方法包括使式(III)的旋光2-卤代-3-羟基-丙酸酯化合物进行内部分子环化反应
其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子，或者两者均是氯原子或溴原子，和R，R4和*与上面的定义相同，该化合物是用按照权利要求1-4的任一权利要求的方法制备的，条件是当X1和X2两者均是氯原子或溴原子时，为了将X1和X2之一转化成氢原子，在内部分子环化反应之前使化合物(III)进行还原反应。
6.一种制备式(XV)的旋光顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂化合物或其药物可接受的盐的方法
其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R24是氢原子，卤原子或低级烷基，R25是2-二甲基氨基乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，和*表示不对称碳原子，该方法包括(i)将式(XI)的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物与式(XII-a)的氨基苯硫酚化合物反应
其中R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，R和*与上面的定义相同，该化合物是按照权利要求5的方法制备的，
其中R24是氢原子，卤原子或低级烷基，或将式(XI)的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物与式(XII-b)的硝基苯硫酚化合物反应，并将该产物的硝基还原
其中R24与上面的定义相同，(ii)如果需要，水解所得的式(XIII-a)的旋光的苏式-3-(2-氨基苯基硫代)-2-羟基丙酸酯化合物
其中R，R4，R24和*与上面的定义相同，(iii)使通过化合物(XIII-a)的水解得到的产物，或化合物(XIII-a)本身进行内部分子的环化反应从而得到式(XIV-a)的旋光顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物
其中R，R24和*与上面的定义相同，(iv)在5-氮原子上引入2-二甲基氨基乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，并将该化合物(XIV-a)的3-羟基乙酰化，或反之亦然，(v)如果需要，接着将该产物转化成其药物可接受的盐。
7.一种制备式(XV)的旋光顺式-3-乙酸基-1，5-苯并硫氮杂或其药物可接受的盐化合物的方法
其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R24是氢原子，卤原子或低级烷基，R25是2-二甲基氨基乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基，和*表示不对称碳原子，该方法包括(i)将式(XI)的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物与式(XII-c)的N-烷基氨基苯硫酚化合物反应
其中R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，R和*与上面的定义相同，该化合物是按照权利要求5的方法制备的，
其中R24和R25与上面的定义相同，(ii)如果需要，水解所得的式(XIII-b)的旋光的苏式-3-(2-N-烷基氨基苯基硫代)-2-羟基丙酸酯化合物
其中R，R4，R24，R25和*与上面的定义相同，(iii)使通过化合物(XIII-b)的水解得到的产物，或化合物(XIII-b)本身进行内部分子的环化反应从而得到式(XIV-b)的旋光顺式-5-烷基-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物
其中R，R24，R25和*与上面的定义相同，(iv)乙酰化化合物(XIV-b)的3-羟基，(v)如果需要，接着将该产物转化成其药物可接受的盐。
8.按照权利要求4的方法，其中R5和R6是相同的低级烷基，R7是可以任选地被1或2个选自卤原子，三氟代甲基，苯基和低级烷基取代的苯基或萘基，和R8a和R8b两者均是卤原子。
9.按照权利要求4的方法，其中X3是被苯基磺酰基或萘基磺酰基取代的氮原子，该苯基磺酰基或萘基磺酰基可以任选地被1-3个选自硝基，卤原子，低级烷基，卤代的低级烷基和低级烷氧基的基团取代，和R11和R12是不同的，并且各自独立地是氢原子，低级烷基或苄基。
10.按照权利要求1-9的任一权利要求的方法，其中R是低级烷基苯基或低级烷氧基苯基，R1，R2和R3是相同的低级烷基，和R4是低级烷基。
11.按照权利要求9的方法，其中R是4-甲氧基苯基，所有的R1，R2和R3都是甲基，R4是甲基，R5和R6两者均是甲基，R7是甲基苯基，和R8a和R8b两者均是氯原子。
12.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中旋光2-卤代-3-羟基-丙酸酯化合物(III)的3-位的构型是R-构型。
13.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中旋光2-卤代-3-羟基-丙酸酯化合物(III)的3-位的构型是S-构型。
全文摘要
一种新的制备旋 光2-卤代-3-羟基-丙酸酯 化合物(Ⅲ)的方法，包括如下面 用反应式说明的，在手性路易斯酸存在下将醛化合物(I)与甲 硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(Ⅱ)反应，其中R是芳基，环烷 基等，X
文档编号C07D317/20GK1168878SQ9711357
公开日1997年12月31日 申请日期1997年5月24日 优先权日1996年5月24日
发明者黑田彻, 山中武志, 山岸正文, 尾崎泰彦, 今城律雄 申请人:田边制药株式会社