新的曲氟尿苷晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及曲氣尿巧的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[000引 曲氣尿巧，分子式；CioHiiFsNzOs，分子量；296. 2,全名；1-(2-脱氧-目-D-赤型巧喃 核糖）-5-H氣甲基-2, 4-二居基嚼巧，英文名；Trifluridine，其化学结构如下：
[0003]
[0004] 曲氣尿巧对单纯疮疹病毒化SV-1和服V-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细 胞病毒、带状疮疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疮疹病毒有效。其H磯酸衍生物可 结合进DNA并与H磯酸胸腺嚼巧脱氧核巧竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细 胞的DNA无选择性。适用于单纯疮疹性角膜炎、结膜炎及其他疮疹性眼病。
[0005]曲氣尿巧目前未见有晶型专利报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于解决现有技术的问题，提供一种新的曲氣尿巧晶型，即晶型II。
[0007] 式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，
[0008]
[0009] 采用化Ka射线作为特征X射线粉末测定，其图谱在下列2 0衍射角处具有特征 峰：
[0010]
[0011] 2 0衍射角误差为0.2。
[0012] 优选的，晶型II的XRPD图谱特征峰2 0衍射角为：
[0013]
[0014]
[0015] 2 0衍射角误差为0.2。
[0016] 更优选的，所述晶型II的2 0衍射角对应D值为：
[0017]
[0018] 特别优选的，所述晶型II的XRPD图谱如图1所示。
[0019] 本发明的另一目的还在于提供一种制备所述曲氣尿巧晶型II的方法，包括：在 0-3(TC条件下，将曲氣尿巧在质子溶剂或非质子溶剂的过饱和溶液中结晶得到晶型II。
[0020] 优选的，所述质子性溶剂选自低级醇类的一种或几种；所述非质子性溶剂选自丙 丽，己腊，异丙離，正庚焼，己酸己醋和二氯甲焼中的一种或几种。
[0021] 进一步优选的，所述质子性溶剂选自甲醇或丙醇。
[0022] 本发明的目的还在于提供一种替代的制备所述曲氣尿巧晶型II的方法，包括：将 曲氣尿巧的过饱和溶液在〇-3(TC析晶得到晶型II，优选温度为〇-l(TC。
[0023] 进一步优选的，析晶时间为1-24小时，特别优选10-12小时。
[0024] 本发明晶型性质稳定，符合医药制剂应用需求。
【附图说明】
[002引图1是本发明曲氣尿巧晶型II的X-射线粉末衍射谱图。
【具体实施方式】
[0026] 为进一步说明本发明，下面将结合【具体实施方式】对本发明进行进一步阐述，但本 发明的保护范围并非局限于具体实施例。
[0027] 实施例1
[002引称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到90ml甲醇，10°C溶清，缓慢滴加2700ml二氯甲焼， 1(TC揽拌12h，过滤得7.Ig白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II，其图谱如图1所示。 [002引 实施例2
[0030]称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml己醇，1(TC溶清，缓慢滴加3000ml二氯甲 焼，1(TC揽拌12h，过滤得7.7g白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II。
[00引]实施例3
[003引称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到70ml甲醇，加热回流溶清，关闭加热，降温至1(TC揽拌12h，过滤得5. 3g白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II。
[003引实施例4
[0034] 称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到90m己醇，加热回流溶清，关闭加热，降温至1(TC揽 拌12h，过滤得5. 8g白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II。
[0035] 实施例5
[003引称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml丙丽，10°C揽拌溶清，缓慢滴加5000ml异丙 離，1(TC揽拌12h，过滤得8.4g白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II。
[0037]实施例6
[003引称取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml丙丽，10°C揽拌溶清，缓慢滴加5000ml正庚 焼，1(TC揽拌12h，过滤得8. 2g白色固体，经X-射线衍射仪测定为晶型II。稳定性试验： [003引将晶型II样品进行加速稳定性试验6个月（40°C±2°C，RH75±5%)后送检X-射 线粉末衍射，并与放样前数据进行比较，W确认晶型是否发生变化。
[0040]
[00川综合W上实验数据可W看出样品在6个月加速试验（4(TC±2°C，RH75±5% )后，X-射线粉末衍射谱与初始数据一致，表明申报晶型在（4(TC±2°C，RH75 + 5% )放置过程 中是稳定的。
【主权项】
1. 一种式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，U)其特征在于；用化Ka射线作为特征X射线粉末测定中，其在2 0衍射角为下列位置处 显示有特征峰： 2 0衍射角误差为0. 2。2. 根据权利要求1所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，其XRTO图谱特 征峰2 0衍射角为：2 0衍射角误差为0. 2。3.根据权利要求2所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，其2 0衍射角 对应D值为：4. 根据权利要求I所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，所述晶型II的 XRPD图谱如图1所示。5. 制备如权利要求1-4任意一项所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II的方法，包括： 在0-3(TC条件下，将曲氣尿巧在质子溶剂或非质子溶剂的过饱和溶液中结晶得到晶型II。6. 根据权利要求5所述的制备如权利要求1-4任意一项所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于：所述质子性溶剂选自低级醇类的一种或几种；所述非质子性 溶剂选自丙丽，己腊，异丙離，正庚焼，己酸己醋和二氯甲焼中的一种或几种。7. 根据权利要求5所述的制备如权利要求1-4任意一项所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于；所述质子性溶剂选自甲醇或丙醇。8. 制备如权利要求1-4任意一项所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II的方法，包括： 将曲氣尿巧的过饱和溶液在〇-3(Tc析晶得到晶型II，优选温度为o-icrc。9. 根据权利要求8所述的制备如权利要求1-4任意一项所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于：析晶时间为1-24小时，优选10-12小时。
【专利摘要】本发明涉及一种新的曲氟尿苷晶型及其制备方法。式(I)所示的曲氟尿苷晶型II的特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其在2θ衍射角为下列位置处显示有特征峰：7.405，9.933，10.602，14.865，17.428，18.675，19.027，20.274，23.911。式(I)所示的曲氟尿苷晶型II的制备方法包括：在0-30℃条件下，将曲氟尿苷在质子溶剂或非质子溶剂的过饱和溶液中结晶得到晶型II。本发明晶型性质稳定，符合医药制剂开发需求。
【IPC分类】C07H1/06, C07H19/073
【公开号】CN105198946
【申请号】CN201410259165
【发明人】王永恒, 武华周, 李孝壁, 赵军军
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年6月11日