制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
【专利说明】制备大环内醋和酬内醋及其中间体的方法
[0001] 本申请为申请日是2011年5月20日、申请号是201180026739. 4 (PCT/US2011/037330)、发明名称为"制备大环内醋和酬内醋及其中间体的方法"的中国申请的分 案申请。 阳00引相关申请
[0003] 本申请要求2010年5月20日提交的美国临时申请61/346, 664的权益，该临时申 请W引用的方式并入文中。
技术领域
[0004] 本发明设及制备大环内醋类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明设及由红霉素A制 备大环内醋和酬内醋的方法。
[00化]发明背景
[0006] 由连接一个或多个脱氧糖（通常为克拉定糖和去氧糖胺）的大内醋环所表征的 大环内醋类抗生素的是具有抗需氧和厌氧革兰氏阳性球菌活性并且指定用于治疗呼吸道 和软组织感染的抗菌药。大环内醋属于天然物的多聚乙酷类，其通过可逆地结合至细菌 核糖体的50S亚单位，阻断蛋白合成W及阻止细菌生长和复制而发挥作用。虽然此作用 主要是抑菌，但在更高浓度下，大环内醋可具有杀菌性。红霉素和半合成衍生物阿奇霉素 (azit虹omycin)和克拉霉素（clarit虹omycin)都属于市售的大环内醋类抗生素。
[0007] 酬内醋是14元大环内醋红霉素A的半合成衍生物，属于治疗呼吸道感染的此类药 物。运些药物因为具有结合至细菌核糖体上的两个位点的能力而可有效对抗大环内醋细 菌。泰利霉素（Telit虹omycin)和赛红霉素（cet虹omycin)属于此类抗生素。
[0008] 细菌对大环内醋的获得性耐药性主要是通过23S细菌核糖体的转录后甲基化而 形成。运导致对大环内醋、林肯酷胺（lincosamides)和链阳性菌素（streptogramins)的 交叉耐药性。虽然罕见，但获得性耐药性性也可因药物失活酶（例如，醋酶或激酶）的产生 W及将大环内醋从细胞输送出的活性ATP-依赖性外排蛋白的产生而引起。很大一部分肺 炎球菌对目前可利用的抗生素具有耐受性。因此，需要新的大环内醋类和酬内醋类抗生素， W及它们的制备方法。
[0009] 具体地讲，国际专利申请公开W0 2004/080391，及其相应公开US 2006/0100164(两者的公开内容W引用的方式并入文中）描述了大环内醋类和酬内醋类抗 生素家族，包括式（I)的氣酬内醋类抗生素
[0010]
W11] 及其可药用盐，其中Ri°、X、Y、V、W、A、B和C如文中所述，而Me表示甲基，化表 示乙基。式（I)化合物的一个明显但非限制性的实例是索利霉素（solit虹omycin)，也称 为0P-1068和/或CEM-101。CEM-101和相关化合物的制备描述于W0 2009/055557中，该 申请的公开内容W引用的方式并入文中。W0 2009/055557 A1中用于制备大环内醋类抗 菌剂的起始物质是克拉霉素。在其中所述的方法中，将克拉霉素转化为克拉霉素衍生物， 其中糖部分的径基受到酷基保护，例如克拉霉素二苯甲酸醋，也称为2'，4"-二-0-苯甲酯 基-6-0-甲基红霉素A，W形成式（II)化合物 [0012]
[0013] 及其可药用盐，其中R如文中所述。
[0014] 克拉霉素是一种半合成抗菌剂，其中已将红霉素A的6-径基转化为6-甲氧基 W消除与大环内醋环9位幾基的非所需反应，从而稳定抗生素。已采用了多种方法来制 备克拉霉素。最常用方法是W红霉素A开始，将其转化为其朽，然后转化为受保护的红霉 素A9-朽衍生物作为中间体，并设及在对大环内醋环的6-径基甲基化前后，对糖侧基的 径基和二甲基进行保护和脱保护（参见，例如，US6, 515, 116关于所报道方法的综述；US 6, 809, 188中描述了替代方法，其包括WN-氧化物的形式保护去氧糖胺基氨基）。为有效 制得克拉霉素衍生物（其中糖部分中的径基受到酷基保护）W及随后的最终大环内醋类抗 菌剂，需由红霉素A制备双保护的衍生物，运避免了克拉霉素的先前制法中所用的保护和 脱保护步骤。本文描述了由红霉素A直接制备式（II)克拉霉素衍生物的方法，其中糖部分 的径基受到酷基保护，并减少了步骤数目。本文还描述了由式（II)化合物制备式（I)化合 物的方法。 阳〇1引发明详述
[0016] 在本发明的一个示例性实施方案中，描述了制备式（I)化合物
[0017]
[0018] 及其可药用盐的方法，其中：
[0019] Ri°是氨、酷基或前药部分；
[0020] X是H;而Y是OR7;其中R7是单糖、二糖、烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中每一个被 任选地取代，或酷基或C(0)NRSr9;其中RS与R9各自独立地选自氨、径基、烷基、杂烷基、烧氧 基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酷基、横 酷基、脈基和氨甲酯基；或Rs和Re与所连接的氮一起形成任选取代的杂环；或X和Y与所 连接的碳一起形成幾基； 阳02UV是C(0)、C( =NRii)、CH(NR12，R")或N巧14)邸2;其中N巧M)连接至C-10 碳；其 中Rii是径基或烷氧基；RI2及R"各自独立地选自氨、径基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烧 基、杂芳基和杂芳烷基，其中每一个被任选地取代，和二甲氨基烷基、酷基、横酷基、脈基和 氨甲酯基；RM是氨、径基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每 一个被任选地取代，或二甲氨基烷基、酷基、横酷基、脈基或氨甲酯基；
[0022] W是H、F、C1、Br、I或 0H;
[0023]A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0)2、S(0)2畑或C(0)NHS(0)2;
[0024] B是（邸2)。，其中n是0至10的整数；或具有2至10个碳的不饱和碳链拟及
[0025] C是氨、径基、烷基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每一个 被任选地取代，或酷基、酷氧基、横酷基、脈基或氨甲酯基。
[0026] 在另一个示例性实施方案中，描述了制备式（II)化合物
[0027]
[0028] 及其可药用盐的方法，其中R是酷基。在另一个实施方案中，R是位阻酷基，例如 苯甲酯基。
[0029] 在另一个实施方案中，本文中所述的方法包括步骤（a):使式（III)化合物
[0030]
[0031] 或其酸加成盐与酷化剂接触W制得式（IV)化合物
[0032]
[0033] 或其酸加成盐；其中在每一情况中，Q与目亏氧组合形成缩醒或缩酬或Q是托品基， 而R是酷基。在另一个实施方案中，所述方法的步骤（a)包括碱。
[0034] 在另一示例性实施方案中，本文中所述的方法包括步骤化）：使本文中所述的式 (IV)化合物或其酸加成盐与甲基化剂接触W制得式（V)化合物
[0035]
[0036] 或其酸加成盐，其中Q与R如文中另一个实施方案中所述。在另一个实施方案中， 所述方法的步骤化）包括碱。在另一个实施方案中，所述方法的步骤化）包括非质子极性 溶剂。
[0037] 在另一示例性实施方案中，本文中所述方法包括步骤（C):使本文中所述的式（V) 化合物或其酸加成盐与脱朽剂接触W形成式（II)化合物
[0038]
[0039] 或其酸加成盐，其中R在文中替代实施方案中描述。
[0040] 应理解，可在其它实施方案中组合步骤（a)、化）和（C)中的每一步骤。应进一步 理解，可在其它实施方案中对本文中所述的步骤（a)、化）和（C)中的每一步骤的变型进行 无限制地组合。例如，另一示例性方法包括酷化步骤（a)并且还包括甲基化步骤化），还包 括脱朽化步骤（C)。另一示例性方法包括甲基化