（狂)-2-(2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締 酸））29.8g(l〇〇mm〇l)揽拌溶解于化晚中，于-15°C下加入甲基横酷氯，揽拌反应比后，过 滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-i〇°c，备用；
[00创。先将脯氨酸 8. 3g、二异丙胺 10.IgQOOmmoD与 7-HACA20. 7g(90mmo；L)在甲醇 中混合并降溫至0°C，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应比，自 然升至室溫，使用2mol/L盐酸调节溶液抑至5,二氯甲烧萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇 重结晶，干燥得式ΠI所示的化合物（7- ((2幻-2- (2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締 酷基）氨基-3-径甲基-3-头抱締-4-簇酸）白色固体42. 2g，收率91. 8% (基于7-HACA 计算），HPLC纯度97. 23% (面积归一化法）；
[0063] 3)在二异丙胺存在下，0°C下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯横酷异 氯酸醋揽拌反应化，用饱和碳酸氨钢调节溶液抑至4,弃去水相，有机相冷却至-10°C，第 二次加入二异丙胺，揽拌反应20min，抽滤、二氯甲烧洗涂，真空干燥得式IV所示的化合物 ((6R，7R) -7-[[狂)-2- (2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷]氨基]-3-氨基甲酯氧 甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-締-2-簇酸二异丙胺盐）浅黄色固体 28. 9g，收率88. 3%，HPLC纯度96. 95% (面积归一化法）；
[0064]4)在5°C下，将憐酸钟25. 5g(120mmol)、一水合醋酸铜6g(30mmol)与式IV所示的 化合物19. 6g(30mm〇U在甲醇中混合，然后保持溫度将特戊酸舰甲醋8. 7g(36mm〇U滴入反 应30min，然后加入憐酸水溶液终止反应，二氯甲烧萃取，用饱和食盐水洗涂，过滤，有机相 减压浓缩，得到式V所示的化合物（(6R，7R)-3-((氨基幾基）氧）甲基-7-((狂)-2-(2-叔 下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-締-2-簇酸（2, 2-二甲基氧丙氧基甲基）醋）浅黄色固体15. 2g，收率75.8%，HPLC 纯度94. 51 % (面积归一化法）； 阳0化]5)将式V所示的化合物15. 2g加80血甲醇溶解，室溫揽拌下滴入100血肥1饱 和甲醇溶液，室溫下揽拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酬洗涂，得白色固体 11. 7g，收率为 90. 8%，HPLC纯度 99. 6 %。
[0066] 实施例6
[0067] 如实施例1中的盐酸头抱卡品醋的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用 量为12.4邑(7-齡〔4的60重量％)贝11，步骤2)得式111所示的化合物（7-((2幻-2-(2-叔 下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷基）氨基-3-径甲基-3-头抱締-4-簇酸）白色固 体40. 2g，收率87. 6% (基于7-HACA计算），HPLC纯度96. 41 % (面积归一化法）。 W側实施例7
[0069] 如实施例1中的盐酸头抱卡品醋的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用 量为2.lg(7-HACA的10重量％ )贝1J，步骤2)得式III所示的化合物（7-((2幻-2-(2-叔下 氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷基）氨基-3-径甲基-3-头抱締-4-簇酸）白色固体 40. 6g，收率88. 3% (基于7-HACA计算），HPLC纯度95. 92% (面积归一化法）。
[0070] 实施例8
[0071] 如实施例1中的盐酸头抱卡品醋的制备方法，不同的是：在步骤4)中，憐酸钟、醋 酸铜的用量分别为6. 4g、18g(式IV所示的化合物与憐酸钟、醋酸铜的用量摩尔比为1 :1 : 3)贝IJ，步骤4)得式V所示的化合物（(6R，7R) -3-((氨基幾基）氧）甲基-7-((狂)-2- (2-叔 下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-締-2-簇酸（2, 2-二甲基氧丙氧基甲基）醋）浅黄色固体15. 9g，收率79. 3%，HPLC 纯度94. 20% (面积归一化法）。 阳0巧 对比例1 阳073] 如实施例1中的盐酸头抱卡品醋的制备方法，不同的是：在步骤2)中，不加入脯氨 酸则，步骤2)得式ΠI所示的化合物（7-((2幻-2-(2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酷基）氨基-3-径甲基-3-头抱締-4-簇酸）白色固体33.4邑，收率72.6%(基于7-齡〔八 计算），HPLC纯度92. 41 % (面积归一化法）。
[0074] 对比例2
[0075] 如实施例1中的盐酸头抱卡品醋的制备方法，不同的是：在步骤4)中，使 用12. 4g的碳酸钟替代憐酸钟，并且不加入醋酸铜则，步骤4)得式V所示的化合物 ((6R，7R)-3-((氨基幾基）氧）甲基-7-((狂)-2-(2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酷）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0]辛-2-締-2-簇酸（2, 2-二甲基氧 丙氧基甲基）醋）浅黄色固体14. 2g，收率69. 8%，HPLC纯度94. 40% (面积归一化法）。
[0076]W上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可W对本发明的技术方案进行多种简单变型，运 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0077] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可w通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可W进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤： 1) 将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0°C下加入甲基磺酰氯，搅拌反应 l-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0°C，备用； 2) 在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10°C下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II 所示的化合物的液体在甲醇中反应l_2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5,萃取，合并 有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物； 3) 在二异丙胺存在下，-10-0°C下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰 酸酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5,弃去水相，有机相冷却至-10-0°C， 第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合 物； 4) 在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5Γ下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特 戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水 洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物； 5) 将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；a2. 如权利要求1的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基 磺酰氯和吡啶的摩尔比为1 :1. 3-1. 5 :10-15。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应过程为：先将脯氨酸、二 异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-KTC，然后将步骤1)所得的含有式II所示的 化合物的液体滴入反应l_2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5,萃取，合并 有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺 与式（I)所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0. 9 :1-1.2 :1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的 25-40 重量％。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30 重量％。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述式III所示的化合物 与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1 :1. 1-1. 2 :1. 2-1. 5。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)的反应过程为：在-5-5Γ下，将 磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反 应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩；其中， 所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1 :1-1. 2,所述式IV所示的化合 物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1 :2-5 :0. 5-1。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸 铜的用量摩尔比为1 :2-3 :0. 5-0. 7。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括：1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中加入甲基磺酰氯，反应得含有式(II)所示的化合物的液体，置于，备用；2)脯氨酸、二异丙胺，将7-HACA与含有式(II)所示的化合物的液体在甲醇中反应得式(III)所示的化合物；3)加入二异丙胺，将式(III)所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯反应，pH至4-5，冷却有机相，加入二异丙胺，得式(IV)所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，将式(IV)所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中反应得式(V)所示的化合物；5)将式(V)所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯。该方法大大提高产品收率，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D501/34, C07D501/04
【公开号】CN105254649
【申请号】CN201510734485
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月2日