一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，设及一种盐酸头抱卡品醋的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头抱卡品醋是第3代可口服头抱类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头抱 菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都有具有很强的抗菌活性。
[OOW] 盐酸头抱卡品醋，化学名为：伽，7时-3-((氨基幾基）氧）甲 基-7-((狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊締酷）氨基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-締-2-簇酸化2-二甲基氧丙氧基甲基）醋盐酸盐一水合物，目前关于其合 成方法的报道较多，但都存在各种问题。
[0004]IshikuraK等人（TheJouralOfAntibiotics. 1994,466-476)公开了一种头抱 卡品醋的合成方法，该方法W7-氨基头抱菌烧酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酯氧甲基， 4-位簇基成醋得到化合物，该化合物再与Boc基保护的狂)-2- (2-氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酸（1)反应，然后经过水解得到关键中间体头抱卡品，头抱卡品在K2CO3作用下与特戊酸 舰甲醋（P0MI)成醋，最后用Ξ氣乙酸（TFA)脱Boc基保护得头抱卡品醋。该方法中簇酸与 氨基缩合反应W及与特戊酸舰甲醋（P0MI)成醋的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主 环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。 阳0化]W02008155615公开了一种合成头抱卡品醋的方法，该方法中使用N，0-双（Ξ甲基 娃烷基）乙酷胺保护4-簇基和3-径甲基的径基，再与Boc基保护的氨基嚷挫戊締酸进行 酷胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经醋化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法 操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。
[0006] CN102775425A公开了一种头抱卡品醋关键中间体头抱卡品二异丙胺盐的一锅煮 制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅 有 67%。
[0007] 因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头抱卡品醋的制备方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服上述现有的制备盐酸头抱卡品醋的方法中反应收率低等 缺陷，提供一种盐酸头抱卡品醋的制备方法。
[0009] 盐酸头抱卡品醋中头抱母核对酸碱敏感度高、稳定性较差，制备过程中采用常规 方法往往会对母核杂环产生破坏，造成收率低副产物增多。本发明的发明人通过研究发现， 7-HACA与式II所示的化合物反应过程中，通过加入脯氨酸，一方面能够与7-HACA作用活 化分子促进反应活性，另一方面脯氨酸可W作为抑的缓冲剂，提高母核对酸碱的耐受性从 而保护母核不受破坏，同时，另外，发明人还发现，脯氨酸的加入同时也提高了 7-HACA的溶 解，使得该部反应更加快，由此，使得该过程反应的收率大幅提高；本发明的发明人通过研 究还发现，在步骤4)中，与特戊酸舰甲醋醋化过程中，加入憐酸钟、醋酸铜组合可W利用金 属铜的空轨道与母核N、ο原子形成弱络合，从而保护母核，并且该组合的加入还能稳定特 戊酸舰甲醋，使得反应平衡更多向目标产物，从而提高了收率。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸头抱卡品醋的制备方法，该方法包括W 下步骤：
[0011] 1)将式（I)所示的化合物揽拌溶解于化晚中，于-15-0°C下加入甲基横酷氯，揽拌 反应1-化后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0°c，备用； 阳〇1引。在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10°C下，将7-HACA与步骤1)所得的含有 式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-化，自然升至室溫，盐酸调节溶液抑至5,萃取， 合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；
[0013] 3)在二异丙胺存在下，-10-0°c下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯 横酷异氯酸醋揽拌反应2-化，用饱和碳酸氨钢调节溶液抑至4-5,弃去水相，有机相冷却 至-10-0°C，第二次加入二异丙胺，揽拌反应20min，抽滤、二氯甲烧洗涂，真空干燥得式IV 所示的化合物；
[0014] 4)在憐酸钟、醋酸铜的存在下，在-5-5Γ下，将步骤如所得的式IV所示的化合物 与特戊酸舰甲醋在DMF中揽拌反应30min，然后加入憐酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食 盐水洗涂，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；
[0015] 5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头抱卡品醋；
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[0017] 优选情况下，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基横酷氯和化晚的摩尔比为 1 :1. 3-!· 5 :10-15D
[0018] 优选情况下，在本发明提供的方法的步骤2)中，先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA 在甲醇中混合并降溫至o-io°c，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入 反应1-化，自然升至室溫，使用2mol/L盐酸调节溶液抑至5,萃取，合并有机相，减压浓缩， 甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺与式I所示的化合 物用量的摩尔比为0.8-0. 9 :1-1.2 :1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％。为了 进一步提高步骤的收率，优选情况下，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。
[0019] 本发明的步骤2)脯氨酸的加入，能够起到提高7-HACA的溶解性并活化7-HACA的 作用同时还能通过分子中的N、0原子与7-HACA环中杂原子弱相互作用提高杂环的稳定性， 同时，另外，发明人还发现，脯氨酸还能与二异丙胺协同作用，避免内醋的生成，，相比于现 有技术收率大幅提高；并且步骤2)调节完抑后，脯氨酸成盐状态，水洗即可完全除去，不会 残留影响产品质量。所述脯氨酸的用量过多会形成对底物的过度保护，降低分子的有效碰 撞，影响收率，而用量过少，则不能起到提高收率的作用。
[0020] 在本发明中，优选情况下，在步骤3)中，所述式ΙΠ所示的化合物与氯横酷异氯酸 醋、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1 :1. 1-1. 2 :1. 2-1. 5 ;对于第一次加入的二异丙 胺并没特别的限定，例如所述式III所示的化合物与第一次加入的二异丙胺的用量摩尔比 为 1:1-2。
[0021] 优选情况下，步骤4)的反应过程为：在-5-5Γ下，将憐酸钟、醋酸铜与式IV所示 的化合物在甲醇中混合，然后保持溫度将特戊酸舰甲醋滴入反应30min，然后加入憐酸水溶 液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涂，过滤，减压浓缩；其中，所述式IV所示的化合物与特 戊酸舰甲醋用量的摩尔比为1 :1-1. 2,所述式IV所示的化合物与憐酸钟、醋酸铜的用量摩 尔比为1 :2-5 :0. 5-1。进一步优选情况下，所述式IV所示的化合物与憐酸钟、醋酸铜的用 量摩尔比为1 :2-3 :0. 5-0. 7。
[0022] 在本发明中，所述醋酸铜并没有特别的限定，例如可W为无水醋酸铜或一水合醋 酸铜。
[0023] 本发明的步骤4)相比于现有技术只在常规碱如碳酸钢等条件与稳定性较差的特 戊酸舰甲醋进行醋化反应的情况，条件更溫和，避免对母核的破坏，有效减少副产物的产 生，从而顺利完成醋化，提高反应的收率。
[0024] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可W在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应蓋等，容器的大小可W根据实际需要选择，所有反应优选在揽拌下进行，反应 过程的监测可W使用本领域常规使用的方法，例如化C、GCMS或LCMS等。本发明的各步骤 反应时间可W根据对反应过程的监控情况实际进行确定。 阳0巧]本发明的制备方法的路线如下：
[0026]
[0027] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1.步骤1)采用化晚作溶剂同时作为缚酸 剂，操作更加简便，副产物更少，更利于后续反应的进行；2.步骤2)中加入脯氨酸，大大提 高反应收率；3.步骤4)醋化反应中使用憐酸钟和醋酸铜，使得该反应收率提高。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予W详细说明。
【具体实施方式】
[0029]W下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0030] W下将通过实施例对本发明进行详细描述。 阳0川 实施例1
[0032] 一种盐酸头抱卡品醋的制备方法，该方法包括W下步骤： W33] 1)将式I所示的化合物（狂)-2- (2-叔下氧幾基氨基嚷挫-4-基）-2-戊 締酸））29. 8g(lOOmmoU揽拌溶解于80血化晚中，于-15 °C下加入甲基横酷氯 17. 2g(150mmol)，揽拌反应Ih后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10°C，备 用；
[0034] 2)先将脯氨酸 6. 2g、二异丙胺 10.Ig(lOOmmol)与 7-HACA20. 7g(90mmol)在 lOOmL甲醇中混合并降溫至0°C，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴 入反1.化，自然升至室溫，使用2mol/L盐酸调节溶液抑至5,二氯甲烧萃取，合并有机相， 减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物（7-((2幻-2-(2-叔下氧幾基氨基嚷 挫-4-基）-2-戊締酷基）氨基-3-径甲基-3-头抱締-4-簇酸）白色固体44. 9g，收率 97. 6% (基于7-HACA计算），HPLC纯度98. 41 % (面积归一化法）；
[00对如在二异丙胺5g(50mm0U存在下，(TC下，将步骤。所得的式ΙΠ所示的化合物 25. 5g(50mmol)与氯横酷异氯酸醋5. 8g巧5mmol)揽拌反应2.化，用饱和碳酸氨钢调节溶液 pH至4,弃去水相，有机相冷却至-10°C，第二次加入二异丙胺7g(70mmol)，揽拌反应20min， 抽滤、二氯甲烧洗涂，真空干燥得式IV所示的化合物（(6R，7R) -7-[[狂)-2- (