利福昔明的晶型及其用图
【专利说明】利福昔明的晶型及其用途
[OOCM] 相关申请 本申请是国际申请日为2011年2月16日的发明名称为"利福昔明的晶型及其用途"的PCT/US2011/024981号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申 请号为201180019383. 1并且其要求2010年2月19日提交的美国专利申请No. 12/708,836 的优先权，其是2009年2月25日提交的美国申请No. 12/393,012的部分继续申请，后者 要求2008年2月化日提交的美国临时申请No. 61/031,329的权益。上述申请各自的整 个内容特此并入本文作为参考。
【背景技术】
[0002] 利福昔明（I順；见TheMerckIndex,XIIIEd.，8304)是属于利福霉素类抗生 素的一种抗生素，例如化晚并咪挫并利福霉素。利福昔明例如在胃肠道中对造成感染性 腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或膜功能不全的局部胃肠道细菌 发挥其广谱抗菌活性。已经报道，利福昔明由于其化学和物理特性而W可忽略不计的全 身吸收为特征（化5CO曲AeJ.J.等人Pharmacokineticstudyofrifaximinafteroral administrationinhealthyvolunteers.IntJClinPharmacolRes,JA(2), 51-56, (1994))。
[0003] 在意大利专利口 1154655和EP0161534中描述了利福昔明，两者均出于各种目 的全文并入本文作为参考。EP0161534公开了使用利福霉素0作为原材料的利福昔明制备 方法（TheMerckIndex,XIIIEd.，8301)。美国专利No. 7,045,620B1 和PCT公开W0 2006/094662A1公开了利福昔明的多晶型物（polymo巧hie化rms)。
[0004] 利福昔明被批准用于治疗由非侵入性大肠杆菌菌株(不能渗入胃肠道粘膜并因此 与胃肠液保持接触的微生物）造成的疾病。
[000引发明概述 在本文中描述了利福昔明的多晶型物，包括在本文中描述了利福昔明的Zeta(ζ)、Eta(η)、Iota(Ο、晶型Iota-化y(t-化y)、晶型Iota-化y' (t-化y')和晶型Β。
[0006] 根据一个方面，在本文中提出利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物t、 多晶型物I-化y、多晶型物I-化y'或多晶型物B。
[0007] 在一个实施方案中，多晶型物ζ表现出具有包括4. 69、7. 63、12. 52、13. 87的W。 2Θ(+/- 0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0008] 在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物ζ包含基本如图4或图15中所示的 XRPD图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0. 2Θ的偏差。
[0009] 在一个实施方案中，多晶型物η表现出具有包括6. 1、7. 3和7.S'· 2-Θ;或6. 1、 7. 3 和 7. 9。2-Θ点 3、6. 1、7. 3、7. 5、8. 8 和 12. 7° 2-Θ;或 5. 3、6. 1、7. 3、7. 9、8. 8 和 12. 7° 2-Θ;或 5. 3、6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8、12. 7。2-Θ;或 6. 1、7. 3、7. 5、7. 9、8. 8 和 12. 7。2-Θ 的W。2Θ(+/-〇. 2〇0Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0010]在一个实施方案中，多晶型物I表现出具有包括5.49、5.88、7.86、9.03、12.66和 13. 89的W。2θ(+/-0. 2(fθ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0011] 在一个实施方案中，晶型I表现出具有包括5. 9 ;7. 9 ;9. 0 ;或12. 7 ;13. 9 ;14. 9 ; 或 5. 9 ;7. 9 ;12. 7 ;或 5. 9 ;9. 0 ;12. 7 ;或 5. 9 ;13. 9 ;14. 9 ;或 5. 9 ;7. 9 ;14. 9 ;或 9. 0 ;12. 7 ; 14. 9 ;或 5. 9 ;7. 9 ;9. 0 ;14. 9 ;或 5. 9 ;7. 9 ;9. 0 ;12. 7 ;或 5. 9 ;7. 9 ;9. 0 ;12. 7 ;13. 9 ;14. 9 的W。2Θ(+/-〇. Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0012] 在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物t包含基本如图3或图9中所示的XRPD 图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0. 2Θ的偏差。
[0013] 在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物t包含基本如图10中所示的热数据或 基本如图12中所示的质子NMR谱或基本如图11中所示的蒸气数据或基本如图13中所示 的FT-IR光谱。
[0014] 在一个实施方案中，将晶型I配制成可药用剂型。
[0015] 在一个实施方案中，晶型I-化y表现出具有包括6. 04、7. 90、8. 92、9. 49、12. 76和 14. 14的W。2Θ(+/- 0. 1〇0Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0016] 在一个实施方案中，利福昔明的晶型I-化y包含基本如图1或图6中所示的XRPD 图或基本如图7中所示的热数据。
[0017] 在一个实施方案中，将多晶型物I-化y配制成可药用剂型。
[0018] 在一个实施方案中，多晶型物I-化y'表现出具有包括6. 16、7.92、8.89、9. 55、 12. 80和14. 25的W。2Θ(+/-0.IS*·Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0019] 在一个实施方案中，多晶型物I-化y'包含基本如图2或图8中所示的XRPD图， 其中该XRPD图中的峰具有+/-0.15Θ的偏差。
[0020] 在一个实施方案中，将多晶型物I-化y'配制成可药用剂型。
[0021] 在一个实施方案中，多晶型物B表现出具有包括5. 24、6. 84、7. 74、8. 71、10. 16和 12. 21的W。2Θ(+/- 0. 15。Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0022] 在一个实施方案中，多晶型物B包含基本如图6中所示的XRTO图，其中该XRTO图 中的峰具有+/-〇. 15Θ的变化，或具有基本如图17中所示的DSC或TGA热谱图。
[0023] 在一个实施方案中，多晶型物在配制之前或之后包含大约50至大约100%的纯的 多晶型形式（polymorphousforms)。
[0024] 在一个实施方案中，多晶型物在配制之前或之后包含大约75至大约100%的纯的 多晶型形式（polymorphousforms)。
[00巧]根据一个方面，在本文中提供药物剂型，其包含利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物I、多晶型物t-化y、多晶型物I-化y'或多晶型物Β的一种或多种或其混合 物。
[0026] 在下文中公开了其它实施方案和方面。
[0027] 附图简述 图1是晶型Iota化y的示例性XRPD图。
[0028] 图2是晶型Iota化y'的示例性XRPD图。
[0029] 图3是晶型Iota的示例性XRPD图。
[0030]图4是晶型Zeta的不例性XRPD图。
[003U图5是晶型B(前称β-1、β-2)的示例性XRPD图。
[0032]图6是晶型Iota化y的示例性XRPD图。
[003引 图7是利福昔明晶型Iota化y的示例性DSC和TGA热谱图。
[0034]图8是利福昔明晶型Iota化/的不例性XRPD图。
[00巧]图9是利福昔明晶型Iota的不例性XRPD图。
[0036] 图10显示利福昔明晶型Iota的示例性DSC和TGA热谱图。
[0037] 图11是利福昔明晶型Iota的不例性动态黒气吸附/解吸。
[003引图12是利福昔明晶型Iota的不例性质子NMR谱。
[0039] 图13是利福昔明晶型Iota的示例性FT-IR光谱。
[0040] 图14描绘利福昔明晶型I的示例性热台图像化otstageimages)。
[0041] 图15是利福昔明晶型Zeta的示例性XRPD图。
[0042] 图16是利福昔明晶型B的示例性XRPD图。
[004引 图17显示利福昔明晶型B的示例性DSC和TGA热谱图。
[0044]图18是利福昔明晶型Eta的不例性XRPD图。
[004引发明详述 本发明的实施方案设及利福昔明的新多晶型物的发现和运些晶型作为抗生素的用途。 在一个实施方案中，设想了被称作利福昔明（INN)的抗生素的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶 型Iota-化y、晶型Iota-化y'和晶型B在用于制备口服或局部途径的药物制剂中的用途。 本发明的实施方案还设及将运样的药物制剂给予需要用抗生素治疗的对象。
[0046] 通过例如实施例章节中阐述的方法制备本文所述的利福昔明的不同晶型。此外， 利福昔明的多晶型物可W通过对它们施W如实施例中阐述的那些条件来转化成利福昔明 的一种或多种其它多晶型物。
[0047] 利福昔明是利福霉素类抗生素的一种化合物。利福昔明是具有式I的结构的化合 物： （I).
本文所用的"利福昔明晶型ζ"、"晶型ζ"、"利福昔明的晶型ζ"、"多晶型物 (polymo巧h)C"和"利福昔明ζ"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射线衍射图的一 个或多个峰、差示扫描量热数据进一步描述的利福昔明的多晶型物（polymorphic化rm)。 晶型ζ包含如本文和附图和表中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。晶型ζ可W通过一 个或多个运些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
[004引本文所用的'哪福昔明晶型η"、"晶型η"、"多晶型物η"、'哪福昔明的晶型η" 和"利福昔明η"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射线衍射图（图18)的一个或多 个峰和制备运种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型η包含如本文和附 图和表中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。晶型η可W通过一个或多个运些参数和/或 范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
[0049]本文所用的"利福昔明晶型I""晶型I"、"多晶型物I"、'哪福昔明的晶型I" 和"利福昔明I"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射线衍射图的一个或多个峰、 NMR、热数据或热台显微术和制备运种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型 t包含如本文和附图和表中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。晶型I可W通过一个或多 个运些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
[0050]本文所用的'哪福昔明晶型I-化y"、"晶型I-化y"、"多晶型物I-化y"、"利福昔 明的晶型t-化y"和"利福昔明t-化y"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射线衍射 图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备运种晶型的方法进一步描述的利福昔 明的多晶型物。晶型t-化y包含如本文和附图和表中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。 晶型I-化y可W通过一个或多个运些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表 征。
[0051]本文所用的"利福昔明晶型I-化y'"、"晶型I-化y'"、"多晶型物I-化y'"、"利 福昔明的晶型I-化y'"和"利福昔明I-化y'"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射 线衍射图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备运种晶型的方法进一步描述的 利福昔明的多晶型物。晶型t-化y'包含如本文和附图中所述的X-射线粉末衍射图峰位 置。晶型t-化y'可W通过一个或多个运些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别 和表征。
[0052] 本文所用的"利福昔明晶型B"、"晶型B"、"多晶型物B"、"利福昔明的晶型B"和 "利福昔明B"可互换地用于表示如本文中通过例如X-射线衍射图的一个或多个峰、NMR、热 数据或热台显微术和制备运种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型B包含 如本文和附图中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。晶型B可W通过一个或多个运些参数 和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
[0053] 本文所用的术语多晶型物有时用作关于利福昔明的晶型的一般术语，并在本文内 包括本文中公开的利福昔明的盐、水合物、多晶型物。运种应用取决于上下文并且是本领域 技术人员清楚的。
[0054] 本文所用的术语"大约"在用于提到X-射线粉末衍射图峰位置时设及峰的固有变 异度，其例如取决于所用设备的校准、用于制备多晶型物的方法、结晶材料的年龄等，取决 于所用仪器。在运种情况下，仪器的测量变异度为大约±0.2" 2-Θ。得益于本公开的本领 域技术人员会理解"大约"在本文中的用途。设及其它限定参数，例如水含量、Cm3y、tmgy、AUC、 特性溶出速率、溫度和时间的术语"大约"是指例如测量该参数或实现该参数时的固有变异 度。得益于本公开的本领域技术人员会理解词语"大约"的使用所意味的参数变异度。
[00巧]本文所用的多晶型现象是指在独特水合状态下单一化合物的不同晶型的出现，例 如一些化合物和络合物的性质。因此，多晶型物是共有相同分子式的不同固体，但各多晶型 物可能具有不同的物理性质。因此，单一化合物可能产生各种多晶型物，其中各晶型具有不 同和独特的物理性质，如溶解度曲线、烙点溫度、吸湿度、粒子形状、密度、流动性、压实性和 /或X-射线衍射峰。各多晶型物的溶解度可变，因此识别药物多晶型物的存在对提供具有 可预测的溶解度曲线的药物而言是重要的。最好研究药物的所有固态形式，包括所有多晶 型物，并测定各多晶型物的稳定性、溶出和流动性质。可W在实验室中通过X-射线衍射光 谱法和通过其它方法，如红外光谱法来区别化合物的多晶型物。关于多晶型物和多晶型物 的药物用途的一般综述，参见G.M.Wall,化曰細Manuf. 3，33 (1986)J.K.Haleblian 和W.McCrone,J陆arm.Sci., 58, 911 (1969);和J.Κ.化leblian,J.陆arm.Sci., 64，1269 (1975)，所有运些都经此引用并入本文。
[0056] 本文所用的"对象"包括可能患上肠病或可用利福昔明治疗的其它疾病或可 其它方式获益于如本文所述的利福昔明给药的生物体，如人类和非人类动物。优选的人类 动物包括人类对象。本发明的术语"非人类动物"包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如 晒齿动物，例如小鼠，和非哺乳动物，如非人类灵长类动物，例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬 行动物等。易患肠病意在包括有产生肠病感染的危险的对象，即患有免疫抑制的对象、接触 其它细菌感染对象的对象、医师、护±、旅行到已知存在造成旅行者腹泻的细菌的偏远地区 的对象等。
[0057] 短语"预防有效量"的化合物是指在单或多剂量给予对象时有效预防或治疗细菌 感染的量的式（I)的或本文其它地方描述的本发明的化合物。
[0058] 短语"治疗有效量"的本发明的化合物是指在单或多剂量给予对象时有效地向对 象提供治疗益处的量的试剂。在一个实施方案中，治疗益处是抑制病毒或延长具有运种病 毒感染的对象的生存力。在另一实施方案中，治疗益处是超过在不存在运种治疗的情况下 的预期水平来抑制细菌感染或延长具有运种细菌感染的对象的生存力。
[0059] 利福昔明在胃肠道中对造成感染性腹泻的局部胃肠道细菌，包括厌氧菌株发 挥广谱抗菌活性。已经报道，利福昔明由于其化学和物理特性而W可忽略不计的全身 敬化为噫租处escombe J. J.等人Pha