利福昔明的晶型及其用图_3

文档序号:9500645阅读:来源:国知局
+/- 0. 20。Θ)表示的特 征峰的X-射线粉末衍射图。
[0115] 多晶型物I表现出具有在5. 9;9. 0;12. 7的W。2Θ(+/- 0. 20。Θ)表示的特 征峰的X-射线粉末衍射图。
[0116] 多晶型物I表现出具有在5. 9;13. 9;14. 9的W。2Θ(+/- 0. 20。Θ)表示的特 征峰的X-射线粉末衍射图。
[0117] 多晶型物I-clry表现出具有在6. 04、7. 90、8. 92、9. 49、12. 76和 14. 14 的W。2Θ (+/- 0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0118] 多晶型物I-化y表现出具有在7. 90、8. 92、9. 49、12. 76和14. 14的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0119] 多晶型物I-化y表现出具有在6. 04、8. 92、9. 49、12. 76和14. 14的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0120] 多晶型物I-化y表现出具有在6. 04、7. 90、9. 49、12. 76和14. 14的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0121] 多晶型物I-化y表现出具有在6. 04、7. 90、8. 92、12. 76和14. 14的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0122] 多晶型物I-化y表现出具有在6.04、7. 90、8. 92、9. 49和14. 14的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0123] 多晶型物I-化y表现出具有在6.04、7. 90、8. 92、9. 49和12. 76的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0124] 多晶型物I-化y' 表现出具有在 6. 16、7. 92、8. 89、9. 55、12. 80 和 14. 25 的W。 2Θ(+/- 0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0125] 多晶型物I-化y'表现出具有在7. 92、8. 89、9. 55、12. 80和14. 25的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0126] 多晶型物I-化y'表现出具有在6.16、8. 89、9. 55、12. 80和14. 25的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0127] 多晶型物I-化y'表现出具有在6.16、7. 92、9. 55、12. 80和14. 25的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0128] 多晶型物i-化y'表现出具有在6. 16、7. 92、8. 89、12. 80和 14. 25 的W。2Θ(+/-0. 2〇0θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0129] 多晶型物 1-(1巧'表现出具有在6. 16、7. 92、8. 89、9. 55 和 14.25 的W。2Θ(+/-0. 2〇0Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0130] 多晶型物I-化y'表现出具有在6. 16、7. 92、8. 89、9. 55 和 12.80 的W。2Θ(+/-0. 2〇0Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0131] 多晶型物B的一些特征包括例如: 多晶型物B表现出具有在 5. 24、6. 84、7. 74、8. 71、10. 16和 12.21 的W。2Θ(+/-0.Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0132] 多晶型物B表现出具有在6. 84、7. 74、8. 71、10. 16和 12. 21 的W。2Θ(+/- 0. 20。 Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0133] 多晶型物B表现出具有在 5. 24、7. 74、8. 71、10. 16和 12. 21 的W。2Θ(+/- 0. 20。 Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0134] 多晶型物B表现出具有在 5. 24、6. 84、8. 71、10. 16和 12. 21 的W。2Θ(+/- 0. 20。 Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0135] 多晶型物B表现出具有在 5. 24、6. 84、7. 74、10. 16和 12. 21 的W。2Θ(+/- 0. Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0136] 多晶型物B表现出具有在5. 24、6. 84、7. 74、8. 71 和 12. 21 的W。2Θ(+/- 0. 20。 Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0137] 多晶型物Β表现出具有在 5. 24、6. 84、7. 74、8. 71 和 10. 16 的W。2Θ(+/- 0. 20。 Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
[013引 多晶型物Β表现出具有在5. 24、6. 84和7. 74的W。2Θ(+/- 0.Θ)表示的 特征峰的X-射线粉末衍射图。
[0139] 在一个实施方案中,利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型t-化y、晶型 t-化y'或晶型B含有少于5重量%的总杂质。
[0140] 在一个实施方案中,利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型t-化y、晶型 I-化y'或晶型B含有少于50重量%的总杂质。
[0141] 在一个实施方案中,利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型t-化y、晶型 I-化y'或晶型B含有少于20重量%的总杂质。
[0142] 在一个实施方案中,利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型t-化y、晶型 I-化y'或晶型B是至少50%纯,或至少75%纯,或至少80%纯,或至少90%纯,或至少95〇/〇 纯,或至少98%纯。
[0143] 根据一个实施方案,该药物组合物包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型 t-化y、晶型I-化y'或晶型B的一种或多种和可药用载体。
[0144] 在一个实施方案中,该组合物进一步包含一种或多种可药用赋形剂。该赋形剂可 W是稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。
[0145] 根据一个实施方案,该药物组合物可配制为包衣或未包衣片剂、硬或软明胶胶囊、 糖衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂(pellets)或在密封包中的粉剂。在一个相关实施方案中,该 药物组合物也可配制成局部使用。
[0146] 根据另一方面,在本文中提供治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法,包括给予需要 其的对象有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型I-化y、晶型I-化y'和晶型 B的一种或多种。
[0147] 在一个实施方案中,该对象患有至少一种选自肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细 菌过度生长、克罗恩病、慢性膜腺炎、膜功能不全、小肠炎和结肠炎的肠相关疾病。
[014引在本文中根据一个方面提供包含治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型I-化y、晶型I-化y'和晶型Β的一种或多种和可药用载体或稀释剂的包装组合 物,其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象的 说明书一起包装。
[0149] -方面,提出包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型I-化y、晶型I-化y' 和晶型B的一种或多种和可药用载体的药物组合物。
[0150] -方面,提出包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型I-化y、晶型I-化y' 或晶型B的一种或多种,和运些晶型的一种或多种与利福昔明的晶型α、晶型β、晶型丫、 晶型δ或晶型ε的一种或多种,W及可药用载体的药物组合物。
[0151] 在一个实施方案中,该药物组合物进一步包含赋形剂。
[0152] 根据另一实施方案,该赋形剂是稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂 或甜味剂的一种或多种。
[0153] 在另一实施方案中,该组合物配制成所选包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖 衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂和在密封包中的粉剂。
[0154] 在一个实施方案中,该组合物配制成局部使用。
[01巧]在本文中根据一个方面提出治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法,包括给予需要 其的对象(被病毒感染的细胞)有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型I-化y、 晶型I-化y'和晶型B的一种或多种。
[0156] 根据另一实施方案,其中肠相关疾病是肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度 生长、克罗恩病、慢性膜腺炎、膜功能不全或结肠炎的一种或多种。
[0157] 在本文中根据一个方面提出评估对象中的肠相关疾病治疗效力的方法,监测治疗 肠相关疾病的对象的进展的方法,或选择治疗肠病的对象的方法,包括: 测定细菌过度生长的治疗前水平; 给予对象治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型I、晶型t-化y、晶型I-化y'和晶型B的一种或多种;并测定用利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型 t-化y、晶型I-化y'和晶型B的一种或多种治疗初期后的细菌过度生长的治疗后水平。 [015引在一个实施方案中,细菌过度生长水平的调节指示治疗效力。
[0159] 在另一实施方案中,细菌过度生长的降低表明治疗有效。
[0160] 在另一实施方案中,细菌过度生长的调节指示对象可能对该治疗具有有利的临床 响应。
[0161] 在本文中根据一个方面提出治疗对象的肠病的药盒,其包含一个或多个使用说明 (actions for use)。
[0162] 在本文中还根据一个方面提出包含治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶 型t、晶型I-化y、晶型I-化y'和晶型Β的一种或多种和可药用载体或稀释剂的包装组 合物,其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象 的说明书一起包装。
[0163] 在本文中提出利福昔明的晶型ζ作为药物的用途。
[0164] 在本文中还提出利福昔明的晶型η作为药物的用途。
[0165] 在本文中还提出利福昔明的晶型I作为药物的用途。
[0166] 在本文中还提出利福昔明的晶型I-化y作为药物的用途。
[0167] 在本文中还提出利福昔明的晶型I-化y'作为药物的用途。
[016引在本文中还提出利福昔明的晶型B作为药物的用途。
[0169] 在本文中根据另一方面提出制备利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型 I-化y、晶型I-化y'和晶型B的一种或多种的方法。
[0170] 治疗方法 在本文中提供治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法,包括给予需要其的对象有效量的 一种或多种本文所述的利福昔明晶型。肠相关疾病包括肠易激综合征、腹泻、微生物相关的 腹泻、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)相关的腹泻、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克 罗恩病、慢性膜腺炎、膜功能不全、小肠炎、结肠炎、肝性脑病或结肠袋炎(pouchitis)的一 种或多种。
[0171] 特定肠病的治疗时长部分取决于该疾病。例如,旅行者腹泻可能仅需要12至大约 72小时的治疗持续时间,而克罗恩病可能需要大约2天至3个月的治疗持续时间。利福昔 明的剂量也会随病状而变。在下文中提供适当的剂量范围。
[0172] 在本文中提供治疗或预防怀疑暴露在生物战剂(biologicalwarfareagent)下 的对象的病状的方法。
[0173] 需要预防性治疗肠病的对象的识别完全在本领域技术人员的能力和知识内。识别 有产生可通过本方法治疗的肠病的危险的对象的某些识别方法是医学领域中公认的,如家 族史、旅行史和预期旅行计划、与该病状在对象体内的发展相关的风险因素的存在。本领域 中有经验的临床医师容易利用例如临床试验、体检和医疗/家族/旅行史识别运样的候选 对象。
[0174] 评估在对象中的治疗效力的方法包括通过本领域中公知的方法(例如氨呼气测 试、活组织检查、肠道细菌取样等)测定肠细菌过度生长的治疗前水平,然后给予对象治疗 有效量的利福昔明多晶型物。在从化合物给药起的适当时期,例如2小时、4小时、8小时、 12小时或72小时后(例如在治疗初期后),再测定细菌过度生长水平。细菌水平的调节指示 治疗效力。可W在治疗全程定期测定细菌过度生长水平。例如,可W每隔几小时、几天或几 周检查细菌过度生长W评估治疗的进一步效力。细菌过度生长的降低表明治疗有效。所述 方法可用于筛选或选择可能获益于利福昔明多晶型物治疗的对象。
[0175] 再一方面,治疗患有或易患肠病的对象的方法包括给予需要其的对象治疗有效量 的本文所述的利福昔明多晶型物,由此治疗该对象。在识别患有或易患肠病,例如IBS的对 象后,给予一种或多种利福昔明多晶型物。
[0176] 一方面,评估在对象中用利福昔明多晶型物治疗的效力的方法包括测定细菌过度 生长的治疗前水平,给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物和在用利福昔明多晶型物治 疗初期后测定细菌过度生长,其中细菌过度生长的调节指示抗菌治疗的效力。
[0177] 可W例如作为细菌过度生长的降低衡量治疗效力。也可W在与肠病相关的症状的 减轻、症状的稳定或与肠病相关的症状的停止,例如恶屯、、胃气胀、腹泻等的减轻方面衡量 效力。
[0178] 一方面,监测用利福昔明多晶型物治疗的对象的进展的方法包括测定细菌过度生 长的治疗前水平,给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物和在用利福昔明多晶型物治疗 初期后测定细菌过度生长,其中细菌过度生长的调节指示抗菌治疗的效力。
[0179] 药物制备 实施方案还提供包含本文所述的有效量的利福昔明多晶型物(例如晶型ζ、晶型η、 晶型t、晶型I-化y、晶型I-化y'和晶型Β)和可药用载体的药物组合物。在另一实施方 案中,该有效量有效治疗细菌感染,例如小肠细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相 关的结肠炎和/或憩室病。
[0180] 关于使用利福昔明治疗旅行者腹泻的实例,参见InfanteRM,EricssonCD, Zhi-DongJ,KeS,SteffenR,RiopelL,SackDA,DuPont,HL.Enteroaggregative EscherichiacoliDiarrheainTravelers:ResponsetoRifaximinTherapy.Clinical Gastroenterologyand胎patology. 2004; 2:135-138;和SteffenR,M.D.,SackDA, M.D. ,RiopelL,陆.D.,Zhi-DongJ,Ph.D. ,SturchlerM,M.D.,EricssonCD,M.D., LoweB,M.Phil.,WaiyakiP,Ph.D.,怖iteM,Ph.D.,DuPontHL,M.D.Therapyof Travelers'DiarrheaWithRifaximinonVariousContinents.TheAmericanJournal ofGastroenterology. 2003年5月,Volume98,Number5,所有运些都全文经此引用并 入本文。
[0181] 实施方案还提供包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型t、晶型I-化y、晶型 t-化y'和晶型B的一种或多种和可药用载体的药物组合物。也就是说,制剂可含有仅一 种多晶型物或可含有多于一种多晶型物的混合物。可W例如根据所需全身吸附量、溶出曲 线、在待治疗的消化道中的所需位置等选择混合物。药物组合物的实施方案进一步包含赋 形剂,例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。一种组 合物可配制成所选包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、圆
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