一种氮杂五并三环药物分子中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种氮杂五并三环药物分子中间 体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氮杂五并三环作为一种重要的药物分子中间体结构，被广泛的应用于药物分子的 合成中。氮杂五并三环更是合成阿片受体拮抗剂药物的重要中间体结构。无选择性阿片受 体拮抗剂，如环丙甲羟二羟吗啡酮、烯丙羟吗啡酮，已经在减少酒精摄入量上显示出了很好 的临床疗效。近年来，利用阿片受体拮抗剂控制酒精摄入量也被广泛研究。关于阿片受体 拮抗剂的合成研究也有一些报道，其核心在于氮杂五并三环骨架结构的构建。因此，发展氮 杂五并三环骨架结构的高效构建方法对于改善和优化阿片受体拮抗剂的合成方法有着非 常重要的指导意义。
[0003] 传统的氮杂五并三环合成方法主要通过[3+2]环加成反应构建（G.Lunn，B. Banks,R.Crook,N.Feeder,A.Pettman,Y.Sabnis.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters. 2011, 21, 4608 - 4611 ；S.McHardy,S.Heck,S.Guediche,M.Kalman,M.Allen,M. Tu,D.Bryce,A.Schmidt,M.Vanase-Frawley,E.Callegari,S.Doran,N.Grahame,S. McLeanandS.Liras.Med.Chem.Commun. 2011, 2, 1001,HuaWangandRenhuaFan.J.Org. Chem. 2010, 75, 6994 - 6997)。但是，此类方法中不仅反应条件要求苛刻，反应产率低，而且 以高毒性二氧化锰作为催化剂，且其用量很大（10当量），这样会对水、土壤及周边环境造 成严重的污染，危害人体的健康。同时，多步合成消耗大量时间，浪费大量人力、物力、财力， 并且总产率相对较低。因此，发展环境友好、高效构建氮杂五并三环骨架结构的合成新方法 是迫切需要的。
【发明内容】
[0004] 为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种氮杂五并 三环药物分子中间体的合成方法。该方法操作简单便捷，商品化的原料廉价易得、无污染， 反应使用催化量的催化剂，污染小，环境友好。并且反应可以放大到克级规模，有利于工业 化生产。
[0005] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0006] -种氮杂五并三环药物分子中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0007] 在反应容器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、N-叔丁基马来酰亚胺、碱、金属钯催化 剂和有机溶剂，在70~90°C下搅拌反应12~24小时，反应产物经分离提纯得到所述氮杂 五并三环药物分子中间体；
[0008] 上述反应如下式所示：
[0009]
[0010] 其中，R1为苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、 邻氟苯基、对碘苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、间甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对氰基 苯基、对三氟甲基苯基、对甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二氯苯 基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基、3-吡啶基或2-呋喃基；R2为甲基、乙基、丙基或环丙基；或
勺N-对甲苯磺酰基1-茚酮腙、N-对甲苯磺酰基1-四氢萘酮腙或N-对甲 苯磺酰基1-苯并环庚酮腙。
[0011] 所述N-对甲苯磺酰基酮腙与N-叔丁基马来酰亚胺的摩尔比优选为（1~2) : 1。
[0012] 所述金属钯催化剂优选为氯化钯、碘化钯、溴化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯或双三苯 基磷二氯化钯。
[0013] 所述金属钯催化剂的加入量与N-对甲苯磺酰基酮腙的摩尔比优选为0. 05:1。
[0014] 所述的碱优选为叔丁醇锂、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或甲醇钠。
[0015] 所述碱的加入量与N-对甲苯磺酰基酮腙的摩尔比优选为（1~1. 5) : 1。
[0016] 所述的溶剂优选为甲苯、乙腈、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺或二 甲基亚砜。
[0017] 所述的分离提纯包括将反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂得粗产物，以及将粗产物 经柱层析提纯的步骤。
[0018] 优选地，所述的柱层析以石油醚：乙酸乙酯的体积比为（1~70) : 1的混合溶剂为 洗脱液。
[0019] 本发明的合成方法具有如下优点及有益效果：
[0020] 本发明的合成方法操作安全简单，所用原料无毒、廉价易得，环境友好，对底物适 应性广、产率优良，可以放大至克级规模生产，且反应条件温和，因而具有良好的工业应用 前景。
【附图说明】
[0021] 图1是实施例1-10所得产物主要非对映异构体氢谱图；
[0022] 图2是实施例1-10所得产物主要非对映异构体碳谱图；
[0023] 图3和图4分别是实施例10所得产物次要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0024] 图5~7分别是实施例11所得产物主要非对映异构体的氢谱图、碳谱图和氟谱 图；
[0025] 图8和图9分别是实施例12所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0026] 图10和图11分别是实施例13所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0027] 图12和图13分别是实施例14所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0028] 图14~16分别是实施例15所得产物主要非对映异构体的氢谱图、碳谱图和氟谱 图；
[0029] 图17和图18分别是实施例16所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0030] 图19和图20分别是实施例17所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0031] 图21和图22分别是实施例18所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0032] 图23和图24分别是实施例19所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图；
[0033] 图25和图26分别是实施例20所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0035] 实施例1
[0036] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸铯、2毫升甲苯，反应体系在 90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减 压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为 50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为48%。
[0037] 实施例2
[0038] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0.01毫摩尔三氟乙酸钯、0.2毫摩尔碳酸铯、2毫升甲苯，反应体 系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应 液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体 积比为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为40%。
[0039] 实施例3
[0040] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔二碘化钯、0. 2毫摩尔碳酸铯、2毫升甲苯，反应体系 在90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液， 减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比 为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为45%。
[0041] 实施例4
[0042] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔叔丁醇锂、2毫升甲苯，反应体系 在90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液， 减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比 为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为51%。
[0043] 实施例5
[0044] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔叔丁醇钾、2毫升甲苯，反应体系 在90°C