found, 308. 1624.
[0132] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
[0133]
[0134] 实施例18
[0135] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔四氢萘酮对甲苯磺酰腙、0. 1 毫摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、〇. 01毫摩尔醋酸钯、〇. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升1，2-二氯乙 烷，反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙 酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析 洗脱液为体积比为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为 40%〇
[0136] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所 示，其结构表征数据如下：
[0137]4 NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 16-7. 09 (m，3H)，6. 65 (d，J = 6. 8Hz，1H)，2. 88 (t，J = 5. 2Hz, 2H),2. 69 (s, 2H),1. 96-1. 91 (m, 4H),1. 58 (s, 9H).
[0138] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 173. 9, 137. 9, 136. 6, 129. 3, 126. 9, 126. 6, 121. 8, 58. 1， 38. 2, 36. 4, 30. 2, 28. 5, 24. 2, 21. 9.
[0139] IR(KBr) :2932, 2865, 1763, 1700, 1458, 1343, 1263, 1166, 1009cm
[0140] HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+Calcd. for C18H21NNa02, 306. 1464；found, 306. 1466.
[0141] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
[0142] 酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析 洗脱液为体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为 57%。
[0145] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图23和图24所 示，其结构表征数据如下：：
[0146]4NMR(400MHz，CDC13)δ8. 57 (d，J= 27. 6Hz，2H)，7. 62 (S，1H)，7. 27 (s，1H)，2. 66 (s, 2H), 1. 59 (s, 9H), 1. 58 (s, 3H).
[0147]13CNMR(100MHz,CDC13)δ173. 9, 156. 9, 148. 9, 138. 4, 135. 0, 123. 6, 58. 3, 38. 4, 3 1. 9, 28. 5, 16. 7.
[0148]IR(KBr) :3042, 2981，2937, 1762, 1700, 1467, 1364, 1262, 1171，1083, 1022cm、
[0149]HRMS(ESI,m/z) : [M+H]+Calcd.forC15H19N202, 259. 1441 ；found, 259. 1443.
[0150] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
[0151]
[0152] 实施例20
[0153] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0. 2毫摩尔间溴苯丙酮对甲苯磺酰腙、 0. 1毫摩尔N-苄基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升1，2-二氯乙 烷，反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙 酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析 洗脱液为体积比为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，得产物主要非对映异构体，产率为 73%〇
[0154] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图25和图26所 示，其结构表征数据如下：
[0155]虫NMR(400MHz，CDC13)δ7. 45-7. 40(m，4H)，7. 33-7. 17(m，5H)，4. 61(s，2H)，2. 73( s,2H),1. 43(q,J=7. 6Hz 2H),0. 70(t,J=7. 6Hz 3H).
[0156]13CNMR(100MHz，CDC13)δ172. 8, 143. 2, 135. 7, 131. 8, 131. 1，130. 3, 129. 3, 128. 6 ,128. 1, 127. 4, 122. 7, 48. 3, 42. 2, 31. 9, 23. 9, 10. 3.
[0157]IR(KBr) :3066, 2926, 2858, 1768, 1703, 1567, 1394, 1342, 1164, 1064, 1002cm
[0158]HRMS(ESI,m/z) : [M+Na]+Calcd.forC20H18NNa02, 406 . 04 1 3 ；found, 406. 0404.
[0159] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
[0160]
[0161] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在于，包括W下步骤： 在反应容器中，加入N-对甲苯横酷基酬腺、N-叔下基马来酷亚胺、碱、金属钮催化剂和 有机溶剂，在70~90°C下揽拌反应12~24小时，反应产物经分离提纯得到所述氮杂五并Ξ环药物分子中间体； 上述反应如下式所示：其中，ri为苯基、对漠苯基、间漠苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氣苯基、间氣苯基、邻氣 苯基、对舰苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、间甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对氯基苯 基、对Ξ氣甲基苯基、对甲酸甲醋基苯基、对硝基苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二氯苯基、 1-糞基、2-糞基、2-嚷吩基、3-化晚基或2-巧喃基；R2为甲基、乙基、丙基或环丙基；或bN-对甲苯横酷基1-巧酬腺、N-对甲苯横酷基1-四氨糞酬腺或N-对甲苯 横酷基1-苯并环庚酬腺。2. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述N-对甲苯横酷基酬腺与N-叔下基马来酷亚胺的摩尔比为（1~2) : 1。3. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述金属钮催化剂为氯化钮、舰化钮、漠化钮、醋酸钮、Ξ氣乙酸钮或双Ξ苯基憐二氯化 钮。4. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述金属钮催化剂的加入量与N-对甲苯横酷基酬腺的摩尔比为0. 05:1。5. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述的碱为叔下醇裡、叔下醇钟、碳酸飽、碳酸钟、碳酸钢或甲醇钢。6. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述碱的加入量与N-对甲苯横酷基酬腺的摩尔比为（1~1. 5) : 1。7. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述的溶剂为甲苯、乙腊、1,2-二氯乙烧、四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺或二甲基亚讽。8. 根据权利要求1所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述的分离提纯包括将反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂得粗产物，W及将粗产物经柱层 析提纯的步骤。9. 根据权利要求8所述的一种氮杂五并Ξ环药物分子中间体的合成方法，其特征在 于：所述的柱层析W石油酸：乙酸乙醋的体积比为（1~70) : 1的混合溶剂为洗脱液。
【专利摘要】本发明属于医药中间体合成技术领域，公开了一种氮杂五并三环药物分子中间体的合成方法。所述合成方法为：在反应容器中，加入N-对甲苯磺酰基酮腙、N-叔丁基马来酰亚胺、碱、金属钯催化剂和有机溶剂，在70～90℃下搅拌反应12～24小时，反应产物经分离提纯得到所述氮杂五并三环药物分子中间体。本发明的合成方法操作安全简单，所用原料无毒、廉价易得，环境友好，对底物适应性广、产率优良，可以放大至克级规模生产，且反应条件温和，因而具有良好的工业应用前景。
【IPC分类】C07D209/52, C07D401/04
【公开号】CN105315193
【申请号】CN201510834743
【发明人】江焕峰, 陈鹏全, 竺传乐, 伍婉卿
【申请人】华南理工大学
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年11月26日