一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸（CAS: 1391732-39-0)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2- (1-(叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸及相关的衍生物在药物化学 及有机合成中具有广泛应用。目前2- (1-(叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的 合成还未见有文献报道，类似结构化合物在引入环丙基结构多采用格氏试剂与酮加成的办 法。该方法存在路线长，收率低，不利于进行放大等诸多问题。因此，需要开发一个原料易 得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的工业化合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 2- (1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的合成方法。主要解决目前没有适合工 业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：一种2- (1-(叔丁氧羰基）氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制 备方法，包括以下步骤，本发明分六步，首先化合物1与碘甲烷在室温碱性条件下得到化合 物2,然后经硼氢化钠室温处理得到化合物3,再经戴斯马丁试剂室温下氧化得到化合物4， 然后与化合物5反应得到化合物6,化合物6与三甲基碘化亚砜在乙醇钠室温作用下反应得 到化合物7,最后在碱性条件下水解得到终产物化合物8,反应式如下：
I :T_ |： 上述反应中，第一步反应所述的碱性条件是氢化钠的四氢呋喃溶液，第二步反应硼氢 化钠用量为1当量，第5步反应乙醇钠的用量为1当量，第7步反应的碱性条件是氢氧化锂 的水溶液。
[0005] 本发明的有益效果：本发明提供了一种合成2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-) 环丙基甲酸的方法，该方法路线短，所有原料价格便宜，收率可高达1. 2%。第五步采用烯烃 一步合成环丙基的方法，反应新颖，避免了大量格氏试剂的使用时存在易燃易爆的危险。每 步反应易于放大，操作方便，将来可以应用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0006] 本发明反应式如下：
s ':r s: 实施例1以、将化合物1(10(^，0.5111〇1)溶于四氢呋喃（2 1^中在101：到201：下加入 氢化钠（36g，1.5mol)后搅拌30分钟，然后将碘甲烷（142g，1.0mol)在5°C到10°C下滴 加到反应体系中。该反应体系在15°C到25°C条件下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯 =1/1，体积比，下同）显示反应结束。将反应体系倒入冰水（2L)中，用乙酸乙酯（1.5Lx 3) 萃取。合并所得有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后，减压浓缩得到化合物2(100g)， 收率95%。
[0007] δ 4. 328-4. 315 (m, 2H), 4. 100-4. 070 (m, 2H), 3. 68(s, 3H), 3. 070-3. 050 (m, 1H)，1. 380 (s, 9H)。
[0008]b、将氢化铝锂（27g，0. 70111〇1)混悬于1'册中，控制反应体系在-101：到01：，将化 合物2( 100g，0. 47mol)的四氢呋喃（200mL)溶液滴加到反应体系中。该反应控制在-10°C 到〇°C，继续搅拌30分钟，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)显示反应结束。向反应体系中 滴加水（27mL)，然后滴加质量百分浓度为10%氢氧化钠水溶液（27mL)，继续搅拌30分钟。 将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并加压浓缩后得到化合物3 (86g)，收率 99% 〇
[0009] δ 3. 922-3. 918 (m, 2H), 3. 691-3. 665 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.327-2.318 (m, 1H), 1. 380 (s, 9H)〇
[0010] c、将化合物3 (36 g, 0.23 mol)溶于二氯甲烷（600 mL)中，控制反应温度在-10°c 到l〇°C，分批次将戴斯马丁试剂（100g，0.23 mol)加入到反应体系中。然后将反应温度控 制在15°C到25°C，继续搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体=1/1)显示反应结束。反 应体系用NaOH水溶液碱化到pH= 8-10,用二氯甲烧（500 mLX4)萃取。合并二氯甲烧相， 用Na2S04干燥后过滤，减压浓缩得到化合物4的粗品，直接用于下一步反应。
[0011]d、将氢化钠（8. 5g，0.21 mol)混悬于四氢呋喃（800 L)中，控制反应温度在-10°c 到l〇°C滴加化合物5 (47g，0.21 mol)。结束后，控制反应温度在-10°c到10°C，继续搅拌2 小时。然后将上步所得化合物4溶于四氢呋喃（200 mL)中，控制反应温度在-10°C到10°C， 滴加到反应体系中。然后，控制反应体系温度在-l〇°C到10°C，继续搅拌2小时。TLC(石油 醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将饱和NH4C1水溶液（2L)加入到反应体系中， 淬灭反应，然后用乙酸乙酯（500mLx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压 浓缩得一粗产品，再经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=30/1)得到化合物6的纯品（24g)， 收率49%。
[0012] δ6. 891-6. 798 (m，1H)，5. 838-5. 829 (m，1H)，4. 261-4. 180 (m，2H)， 3.976-3.968 (m，2H), 3.733-3.718 (m，2H), 2.932-2.901 (m, 1H), 1.38 (s，9H)。
[0013]e、将三甲基碘化亚砜（14g，0.066mol)与乙醇钠（4.5g，0.066mol)溶解在DMSO (150mL)中，控制反应温度在10°C到20°C，搅拌1小时。将化合物6 (14g，0. 055mol)溶 解于DMS0 (50mL)中，滴加到反应体系中。之后，反应控制温度在10°C到25°C搅拌16小 时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将饱和NH4C1水溶液（500mL) 加入到反应体系中，淬灭反应，然后用乙酸乙酯（200mLX3)萃取。合并有机相，用饱和食盐 水洗涤，Na2S04干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品，最后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯= 30/1)得到化合物7的纯品（0. 68g)，收率4. 7%。
[0014]δ4. 221-4. 202 (m，2H)，3. 928-3. 919 (m，2H)，3. 680-3. 672 (m，2H)， 2.222-2.218 (m, 1H)，1.398-1.389 (m，9H), 1.302-1.289 (m，3H), 1.048-1.043 (m, 1H), 0. 845-0. 829 (m, 1H), 0. 668-0. 658 (m, 1H), 0. 447-0. 438 (m, 1H)。
[0015]f、将化合物7 (0.68g, 2. 5mmol)溶解在甲醇/水（2/1,40mL，体积比)中，控制反 应温度在5°C到10°C，加入Li0H.H20(0. 16g，3. 8mmol)。之后，反应体系控制温度在10°C 到30°C，继续搅拌4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应结束。反应体系加入 水（20mL)稀释后，用二氯甲烧（20mLx2)萃取,然后用HC1酸化到pH= 4-7。水相再次用 二氯甲烷（20mLX4)萃取。将酸化后的有机萃取相合并，用Na2S04干燥，过滤后减压浓缩 得到终产品8的纯品（0. 6g)，收率99%)。
[0016]δ4. 017-3. 968 (m, 2H) , 3. 665-3. 623 (m, 2H) , 2.300-2.085 (m, 1H), 1. 774-1. 716 (m, 1H) , 1. 475-1. 455 (m, 1H) , 1.430 (s, 9H) , 1. 313-1. 268 (m, 1H), 0.896-0. 884 (m, 1H)。
[0017] 实施例2:&、将化合物1(50(^，2.5111〇1)溶于四氢呋喃