一种氮杂五并三环药物分子中间体的合成方法_3

文档序号:9559426阅读:来源:国知局
] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示:
[0087] 123456 实施例13 2 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中,加入0.2毫摩尔间溴苯乙酮对甲苯磺酰腙、 0. 1毫摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升1,2-二氯 乙烷,反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时,停止加热及搅拌,冷却至室温。乙酸乙 酯萃取反应液,减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析 洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,得产物主要非对映异构体,产率为 80%〇 3 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图10和图11所 示,其结构表征数据如下: 4 巾NMR(400MHz,CDC13)δ7. 47(s,1H),7. 40(d,J= 7. 2Hz,1H),7. 27-7. 19(m,2H), 2. 63(s,2H), 1. 58(s,9H), 1. 56(s,3H). 5 13CNMR(100MHz,CDC13)δ174. 1,145. 0, 130. 8, 130. 7, 130. 5, 126. 0, 122. 8, 58. 2, 40. 4, 32. 3, 28. 5, 16. 9. 6 IR(KBr) :3064, 2972, 2930, 1765, 1698, 1564, 1465, 1260, 1168, 1077, 1007cmS HRMS(ESI,m/z).
[0094] [M+H]+Calcd.forC16H19BrN02, 3 36 . 0 5 94 ;found, 336. 0594.
[0095] 根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示:
[0096]
[0097] 实施例14
[0098] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中,加入0.2毫摩尔对硝基苯乙酮对甲苯磺酰 腙、0. 1毫摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0.01毫摩尔醋酸钯、0.2毫摩尔碳酸钾、2毫升1,2-二 氯乙烧,反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时,停止加热及搅拌,冷却至室温。乙酸 乙酯萃取反应液,减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层 析洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,得产物主要非对映异构体,产率 为 73%。
[0099] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图12和图13所 示,其结构表征数据如下:
[0100] 4NMR(400MHz,CDC13)δ8.21 (d,J= 8.8Hz,2H),7.50 (d,J= 8.4Hz,2H),2.68(S ,2H),1.61 (s,3H),1.59 (s,9H)〇
[0101]13CNMR(100MHz,CDC13)δ173. 6, 149. 6, 147. 2, 128. 3, 124. 2, 58. 4, 39. 9, 32. 4, 28 .5, 16. 5.
[0102] IR(KBr) :3116, 3059, 2978, 2931,2867, 1764, 1693, 1515, 1354, 1265, 1177, 1087, 1 030cm
[0103]HRMS(ESI,m/z) : [M+Na]+Calcd.forC16H18N2Na04, 325, 1159 ;found,325. 1162.
[0104] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示:
[0105] 1234 实施例15 2 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中,加入0. 2毫摩尔对三氟甲基苯乙酮对甲苯 磺酰腙、0. 1毫摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升 1,2-二氯乙烷,反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时,停止加热及搅拌,冷却至室 温。乙酸乙酯萃取反应液,减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用 的柱层析洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,得产物主要非对映异构 体,产率为80%。 3 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图14~ 16所示,其结构表征数据如下: 4 巾NMR(400MHz,CDC13)δ7.61 (d,J= 8.0Hz,2H),7.44 (d,J= 8.0Hz,2H), 2.65(s ,2H), 1. 59 (s, 12H).
[0110] 3CNMR(100MHz,CDC13)δ174. 1, 146. 7, 130. 0(q,2JFc = 32. 5Hz), 127. 8, 126. 0 (d, 3JFc= 3. 6Hz), 123. 8, (q,JJFc= 270. 1Hz), 58. 3, 30. 4, 32. 3, 28. 5, 16. 7.
[0111] 19FNMR(376MHz,CDC13)δ-62. 7 (S, 3F) ·
[0112] IR(KBr) :3062, 2980, 2927, 2856, 1689, 1463, 1342, 1263, 1163, 1083, 1027cm
[0113] HRMS(ESI,m/z) : [M+Na]+Calcd.forC17H18F3NNa02, 348. 1182 ;found, 348. 1180.
[0114] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示:
[0115]
[0116] 实施例16
[0117] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中,加入0. 2毫摩尔对乙酰氧基苯乙酮对甲苯 磺酰腙、0. 1毫摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升 1,2-二氯乙烷,反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时,停止加热及搅拌,冷却至室 温。乙酸乙酯萃取反应液,减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用 的柱层析洗脱液为体积比为30:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,得产物主要非对映异构 体,产率为71%。
[0118] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所 示,其结构表征数据如下:
[0119] 虫NMR(400MHz,CDC13)δ7. 32 (d,J= 8. 4Hz,2H),7. 05 (d,J= 8. 0Hz,2H),2. 63(s ,2H), 2. 29 (s, 3H), 1. 58 (s, 9H), 1. 56 (s, 3H).
[0120] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ174. 4, 169. 3, 149. 9, 140. 5, 128. 6, 122. 1,58. 1,40. 6, 3 2. 5, 28. 5, 21. 1, 17. 1.
[0121] IR(KBr) :3075, 2975, 2934, 1762, 1699, 1459, 1364, 1264, 1198, 1083, 1011cm
[0122] HRMS(ESI,m/z) : [M+H]+Calcd.forC18H22N04, 3 1 6. 1543 ;found, 316. 1545.
[0123] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示:
[0124] 123456 实施例17
2 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中,加入0. 2毫摩尔苯丁酮对甲苯磺酰腙、0. 1毫 3 摩尔N-叔丁基马来酰亚胺、0. 01毫摩尔醋酸钯、0. 2毫摩尔碳酸钾、2毫升1,2-二氯乙烷, 4 反应体系在90°C氮气保护下搅拌反应12小时,停止加热及搅拌,冷却至室温。乙酸乙酯萃 5 取反应液,减压旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离纯化,得到目标产物,所用的柱层析洗脱 6 液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂,得产物主要非对映异构体,产率为67 %。
[0127] 本实施例所得产物主要非对映异构体的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所 示,其结构表征数据如下:
[0128]虫NMR(400MHz,CDC13) δ 7. 31(s,5H), 2. 63(s,2H),1. 80(t,J = 8. 4Hz,2H), 1. 59( s, 9H),1. 39-1. 28 (m, 2H),0. 82 (t, J = 7. 2Hz, 3H).
[0129] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 174. 6, 141. 6, 128. 7, 128. 6, 127. 6, 57. 9, 46. 6, 33. 0, 32 .2, 28. 5, 19. 7, 13. 9.
[0130] IR(KBr) :2964, 2872, 1766, 1703, 1457, 1339, 1264, 1166, 1014cm
[0131] HRMS(ESI,m/z) : [M+Na]+Calcd. for C18H23NNa02, 308. 1621;
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