7-氨基-1,4-二氢异喹啉-3(2h)-酮衍生物及其合成方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物技术领域，涉及一类结构新颖的7-氨基-1，4-二氢异喹 啉-3 (2H)-酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔兹海默症（Alzheimer'sdisease,AD)又称早老性痴呆症，目前已成为老年 人群最为常见的痴呆类型，在解剖与临床事件中所占的比例达到50% -56%，也是目前在 世界范围内导致老年人死亡的一大重要原因。阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病，目前 已超过3. 5亿人口罹患该病，并在确诊后3到9年的时间内会发生死亡。年龄增长是导致 患病最主要的因素，65岁以上的老年人每增长5岁，其发病率增大一倍，85岁以上的老年人 发病率高达1/3。
[0003]目前，基于不同角度，关于AD的发病机制提出了很多假说，其中包括胆碱能假说、 β-样淀粉蛋白沉积说、自由基损伤假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、Ca2+离子失衡假说、基 因错义突变假说、雌激素水平下降假说和炎症反应假说等。由于AD病人的突触间隙乙酰胆 碱的浓度下降较为明显，胆碱能神经系统异常导致80%AD病人胆碱能系统神经受损，因而 乙酰胆碱酯酶抑制剂得到较好的发展。目前成功上市了乙酰胆碱酯酶抑制剂有包括他克林 (tacrine,Cognex? )、多奈哌齐（donepezil，Aricept?:)、利伐斯的明（rivastigmine，Exleon?: )、加兰他敏（galanthamine，Reminyl?:)和石杉碱甲（huperzineA，哈伯因?)。乙酰胆碱酯酶 抑制剂主要用于治疗轻、中度AD，其中多奈哌齐还能治疗重度AD。但由于上述乙酰胆碱酯 酶只能减轻AD症状，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的后果，所以进一步发 现和开发新型高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂对阿尔兹海默症的治疗具有意义。
[0004] 2006年，美国专利US2006/0135557中公开了一种异喹啉-1，3,4-三酮类化合物 及其合成方法和在医学上的应用，对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase)具有抑 制活性，能延缓细胞的凋亡，可开发为用于神经性退行性疾病的治疗，特别是作为治疗阿尔 兹海默症、中风及局部缺血性损伤的药物，但该类化合物对Caspase抑制活性低，其IC5。值 在80mM以上，另外也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2006年，中国专利 CN101356159A公开了异喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮类、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮 类和1，4-二氢-3 (2H)-异喹啉酮类化合物以及其制备方法和在医学上的应用，对激酶具有 抑制活性，可以开发为治疗癌症的药物，但也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活 性。2011年，中国专利CN101550103B公开了一种1，2, 3,4_四氢异喹啉化合物及其盐、其制 备方法和在医学上的应用，该类化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制活性，可进一步研制开发 为治疗阿尔茨海默症的新型药物，但该类化合物的活性不太高，对乙酰胆碱酯酶抑制的IC5。 值在7. 5nM以上。
[0005] 本发明提供了一系列7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3 (2H)-酮衍生物，具有三段式芳 香结构，结构新颖，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性高，IC5。值达到pM级，可进一步开发为治疗 阿尔茨海默症的新型高效药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型7-氨 基-1，4-二氢异喹啉-3 (2H)-酮衍生物，可作为治疗阿尔茨海默症的药物，具体涉及一类三 段式芳香结构的7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3 (2H)-酮类衍生物。
[0007] 本发明的另一目的为提供上述具有二段式芳香结构特点的7-氨基-1，4-二氢异 喹啉-3 (2H)-酮类衍生物的制备方法。
[0008] 本发明合成了具有通式（I)的化合物。
[0009]
[0010]X为（CH2)n ^Ο,η=1-10;或NH(CH2)n2C0，n= 2-10;或NHC0(CH2)n3C0，n= 3-10;
[0011]Y为C0(CH2)npn= 1-10;或C0(CH2)n2NH，n= 2-10;或C0(CH2)n3C0NH，n= 3-10;
[0012] R!，R2,R3,R4,R5,R6,R7,Rs，R9,R!。为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、 0CF3、SCF3、OH、SH、NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NR2、0C0R、SCOR、NHCOR，其中R为Q6 的直链烷 基、支链烷基或脂环烷基或苯基。
[0013] 式⑴中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。
[0014] 本发明的新型7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3 (2H)-酮衍生物的制备方法，其特征 是采用茚为原料，经过氧甲酸氧化并水解、硝化、肟化、贝克曼重排及硝基还原得到7-氨 基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)_酮，再与酰氯（II)反应得到相应的N-酰基化合物，最后内酰 胺结构的N原子再与对应酰氯（III)反应得到相应的产物。
[0015] 所述的酰氯（II)具有通式（II)的结构：
[0016]
[0017]式（II)中，X为（CH2)nlC0,η= 1-10;或NH(CH2)n2C0,η= 2-10;或NHC0(CH2) n3C0,η= 3-10 ;
[0018]RpR2,R3,R4,R5为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、0H、SH、 NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NRR、0C0R、SC0R、NHC0R，其中R为Q6 的直链烷基、支链烷基或脂 环烷基或苯基。
[0019] 所述的酰氯（III)具有通式（III)的结构：
[0020]
[0021] 式（111)中丫为0)(01丄1，11 = 1-10;或0)(01丄2順，11 = 2-10;或0)(01丄30)順， η= 3-10 ；
[0022] R6,R7,Rs，R9,R!。为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、0H、SH、 NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NRR、0C0R、SCOR、NHCOR，其中R为Q6 的直链烷基、支链烷基或脂 环烷基或苯基。
[0023] 具体反应步骤为：
[00241
[0025] 本发明所涉及的新型化合物通过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验的药效学研究， 结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔 兹海默症的新型药物。
[0026] 具体实施方法
[0027] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0028] 实施例1
[0029] 2-N-苯甲酰基-7-N-苯甲酰基氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)_酮（IJ的制备
[0030] (1)2-茚酮的制备（IV)
[0031] 在配有温度计和恒压滴液漏斗的250ml三颈瓶中加入140ml88%甲酸及28ml30% 过氧化氢，水浴温度控制为35-40°C。精确量取26ml90%茚经滴液漏斗往瓶中缓慢滴加，边 滴加边搅拌，在2小时后滴加完毕，用10ml甲酸洗涤滴液漏斗，并在35°C条件下继续搅拌 20分钟。随后在25°C条件下搅拌7小时。反应结束后，反应体系中的多余的甲酸经旋转蒸 发仪蒸发（35mmHg/35-4(TC)。旋转蒸发后的余液冷却后会有白色固体析出，下步使用之前 可以稍微加热使其液化，便于加液。在500ml三颈瓶上装上蒸馏装置，瓶中加入300ml7% 硫酸（V/V)，加热至沸腾后慢慢加入上述余液，边加边蒸，适时加入水，保证水蒸气蒸馏，水 量维持在240-280ml左右。馈液为乳白色液体,经冷却有白色针状晶体析出。蒸馈反应所 需时间大约为6小时。收集的馏液在10°C下的温度下冷却12小时，随后过滤得白色晶体。 真空常温干燥12小时，得15g产品，产率56. 2%，熔点为57-58°C。
[0032] (2) 5-硝基-2-茚酮的制备（V)
[0033] 在250ml单颈瓶中加入5. 6g2-茚酮和40ml三氯甲烷，量取13ml95%发烟硝酸， 将两者置于低温浴槽降温至_20°C以下。往冷却好了的2-茚酮溶液中缓慢加入冷却的发 烟硝酸，反应体系始终保持剧烈搅拌，滴加过程持续40分钟，滴加完毕后使用TLC跟踪（展 开剂：三氯甲烷：甲醇=100 : 1，产物Rf = 〇. 64,2_茚酮的Rf = 0. 79)。继续在-20°C下 反应20分钟后原料反应完全。用60mll0%氢氧化钠冰水混合溶液淬灭反应。反应体系在 分液