)_酮（112)的制备
[0096] 于室温条件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0· 1ml三乙胺作为缚酸剂。 将0.lml间氯苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并经滴液漏斗滴加至反应体系中。按L制备 方法，得到40mg粘稠状黄色产物，产率为38. 9%。
[0097]4 NMR(500MHz，CDC13) δ 9. 93 (s，1H，C〇-NH-Ar)，8· 35-8. 28 (m，1H，Ar-H)， 7. 84 (dd，J = 7. 5,1. 7Hz，1H，Ar-H)，7. 63-7. 44 (m，4H，Ar-H)，7. 44-7. 38 (m，2H，Ar-H)， 7. 36-7. 30 (m，1H，Ar-H)，7. 18 (ddd，J = 9. 5, 2. 3,1. 4Hz，1H，Ar-H)，7. 08 (d，J = 8. 4Hz，1H， Ar-H)，4. 97(d，J = 15. 7Hz，2H，Ar-CH2-N)，4. 13(s，3H，Ar-0-CH3)，3. 82(d，J = 14. 7Hz，2H， Ar-CH2-C0)
[0098] 实施例13
[0099] 2-N_(3' -甲基苯甲酰基）-7-N_(2' -邻甲氧基苯甲酰基）氨基-1，4_二氢异喹 啉-3(2H)_酮（113)的制备
[0100] 于室温条件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0. 1ml三乙胺作为缚酸剂。 将0.lml间甲基苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并经滴液漏斗滴加至反应体系中。按L制 备方法，得到2111^黄色粉末状产物，产率为21.4%，熔点为150-1541：。
[0101] 4NMR(400MHz，CDC13)δ9. 92(s，1H，C〇-NH-Ar)，8. 32(dd，J=7. 8,1. 7Hz，1H， Ar-H)，7. 92-7. 77 (m，2H，Ar-H)，7. 66-7. 49 (m，2H，Ar-H)，7. 40 (d，J = 7. 6Hz，1H，Ar-H)， 7. 38-7. 29 (m，3H，Ar-H)，7. 24-7. 14 (m，1H，Ar-H)，7. 08 (d，J= 8. 3Hz，1H，Ar-H)，4. 97 (d， J = 12. 6Hz，2H，Ar-CH2-N)，4. 13(s，3H，Ar-0-CH3)，3. 78(d，J = 15. 6Hz，2H，Ar-CH2-C0)， 2. 38(s,3H, Ar-CH3).
[0102] 实施例14
[0103] 2-N-(2'_邻甲氧基苯甲酰基）-7-N-(2'_邻甲氧基苯甲酰基）氨基-1，4-二氢异 喹啉-3(2H)_酮（114)的制备
[0104] 于室温条件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0. 1ml三乙胺作为缚酸剂。 将0.lml间甲基苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并经滴液漏斗滴加至反应体系中。按L制 备方法，得到20mg粘稠状黄色产物，产率为19. 7%。
[0105] 4Mffi(400MHz，CDC13)δ9. 92(s，1H，C〇-NH-Ar)，8· 33(dd，J=7· 8,1. 8Hz， 1H，Ar-H)，7. 88-7. 30(m，5H，Ar-H)，7. 27-6. 82(m，5H，Ar-H)，5. 08 (d，J= 10. 9Hz， 2H，Ar-CH2-N)，4. 12 (s，3H，Ar-0-CH3)，3. 84 (s，3H，Ar-0-CH3)，3. 72 (d，J = 4. 2Hz，2H， Ar-CH2-C0).
[0106] 化合物活性测试结果
[0107] 乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试方法是采用常规方法Ellman法（EllmanGL， CourtneyKD,FeatherstoneRM.Biochemicalpharmacology,1961,7 :88.)〇Ellman法 主要依据的原理如下：乙酰胆碱酯酶可以水解硫代乙酰胆碱生成硫代胆碱与乙酸。硫代胆 碱可以与5,5-二巯基-双（2-硝基苯甲酸）（(1；[1：11；[0131811；[1：1'(^611203七6，巯基显色剂）反 应生成对称三硝基苯（TNB，Sym-Trinitrobenzene)黄色化合物。可以依据生成的对称三硝 基苯颜色的深浅来比色定量硫代胆碱，从而反映出乙酰胆碱酶活力。测试乙酰胆碱酯酶抑 制活性所采用的T-CHE测试盒（50T/24样）从南京建成生物工程研究所购买，果蝇乙酰胆 碱酯酶酶源（220U/g)从山东京蓬生物药物有限公司购买，阳性对照物盐酸多奈哌齐（M= 415.95)从大连美仑生物技术有限公司购买。纯酶经生理盐水稀释得到酶活力为0.375U/ ml的纯酶稀释液，采用棱光722s可见分光光度计测定各管的光密度值。
[0108] 测定步骤：用微量移液枪精确移取50μ1已知浓度的待测化合物溶液与50μ1纯 酶稀释液，并混匀，置于37°C的恒温水浴槽中精确反应20分钟；然后加入500μ1显色剂 与500μ1的底物，混匀，并在37°C的水浴槽中精确反应6分钟；再于室温条件下采用棱光 722s可见分光光度计测定其412nm波长处的光密度值，与不加待测化合物的空白管比较计 算得出的降低百分数即为酶抑制率。选择化合物的5个浓度测定其酶抑制率，并以该化合 物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物 的IC5。值，以盐酸多奈哌齐为阳性对照。
[0109] 本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性结果如下表（以盐酸多奈哌齐为阳性 对照，单位：pM)。
[0110]
【主权项】
1.7-氨基-1，4-二氨异哇晰-3(2H)-丽衍生物，其特征是具有通式（I)的结构。X为（邸2)。iCO,η= 1-10;或畑(邸2)。2〔〇,η= 2-10;或NHC0(CH2)n3〔〇,η= 3-10; Υ为C0(CH2)n1，η= 1-10 ;或C0(CH2)n2畑，η= 2-10 ;或C0(CH2)n3〔〇畑，η= 3-10 ; Ri，Rz，Rs，R"Rs，Re,咕，Rs，Rs，Ri。为各自独立的选自H、F、C1、化、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、OH、SH、畑2、COOR、R、OR、SR、饥取、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R和R为Cl6的直链焼 基、支链烷基或脂环基或苯基。2.根据权利要求1所述的7-氨基-1，4-二氨异哇晰-3 (2H)-丽衍生物，其特征是具有 下述结构的化合物Ii~Il4。3.权利要求1-15任一项所述的化合物用作己醜胆碱醋酶抑制剂。4.权利要求1-15任一项所述的化合物用作治疗阿尔兹海默症的药物。5.根据权利要求1所述的7-氨基-1,4-二氨异哇晰-3 (2H)-丽衍生物的制备方法， 其特征是采用巧为原料，经过氧甲酸氧化并水解、硝化、巧化、贝克曼重排及硝基还原得到 7-氨基-1，4-二氨异哇晰-3 (2H)-丽，再与醜氯导到相应的N-醜基化合物， 最后内醜胺结构的N原子再与对应醜氯曼应得到相应的化合物。 其中；X为（邸2)。iCO, η = 1-10 ;或畑(邸2)。2〔〇, η = 2-10;或NHC0(CH2)n3〔〇, η = 3-10 ; Υ为C0(CH2)n1，η = 1-10 ;或C0(CH2)n2畑，η = 2-10 ;或C0(CH2)n3〔〇畑，η = 3-10 ; Ri，Rz，Rs，R"Rs，Re,咕，Rs，Rg，Rio为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、OH、SH、畑2、COOR、R、OR、SR、饥取、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R和R为Cl6的直链焼 基或支链烷基或脂环基或苯基。 反应步骤为：
【专利摘要】7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮衍生物及其合成方法和用途，本发明属药物技术领域，涉及通式(I)为：X为(CH2)n-1CO，n＝1-10；或NH(CH2)n-2CO，n＝2-10；或NHCO(CH2)n-3CO，n＝3-10；Y为CO(CH2)n-1，n＝1-10；或CO(CH2)n-2NH，n＝2-10；或CO(CH2)n-3CONH，n＝3-10；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10为不同取代基的7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的化合物及其合成方法在医学上的应用。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔兹海默症的新药。
【IPC分类】C07D217/24, A61P25/28
【公开号】CN105315204
【申请号】CN201410315653
【发明人】蒋玉仁, 赵雄杰, 邓友超, 王宗成, 汪金连
【申请人】中南大学
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月4日