4-甲氧基靛红的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种4-甲氧基靛红的制备方法。
【背景技术】
[0002]4-甲氧基靛红是EP3受体的关键中间体之一，该受体具有多种生物功能，涉及消化，神经系统，肾脏的再吸收，子宫收缩活性，能抑制胃酸分泌。目前报道的4-甲氧基靛红的合成方法，主要是以间甲氧基苯胺为原料直接通过桑德迈尔反应进行合成，其收率都是非常低的，往往作为6-甲氧基靛红的副产物而存在，其它很多方法过于复杂或条件苛刻，不具有可放大性。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是:基于上述问题，本发明提供一种4-甲氧基靛红的制备方法。
[0004]本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是:一种4-甲氧基靛红的制备方法，包括以下步骤:
[0005](1)间甲氧基苯胺经过溴化反应生成2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺；
[0006](2) 2, 4- 二溴-5-甲氧基苯胺经过Sandmeyer法生成5，7_ 二溴_4_甲氧基靛红；
[0007](3)5，7-二溴-4-甲氧基靛红在氢气气氛中，进行钯碳催化还原脱溴，制得4-甲氧基靛红。
[0008]进一步地，步骤(1)中的溴化试剂为溴，溶剂为四氯甲烷，具体反应为:间甲氧基苯胺的四氯甲烷溶液置于冰水浴，向其缓慢滴入溴的四氯甲烷溶液，控制3小时滴完且滴加期间温度不超过10°C，滴完后室温搅拌反应1?2小时。
[0009]进一步地，步骤(1)中的间甲氧基苯胺与溴的摩尔比是1:2.0?1 '2.4。
[0010]进一步地，步骤(2)中的Sandmeyer法具体反应为:2，4_ 二溴_5_甲氧基苯胺、水合氯醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺和浓盐酸60?80°C混合搅拌1?2小时，干燥得到橙色固体；将橙色固体分批加入浓硫酸中，加料期间温度保持在55?60°C，加料完毕将温度缓慢升至80°C反应1?2小时；反应液倾入碎冰中，搅拌1?2小时，干燥得砖红色的5，7- 二溴-4-甲氧基靛红。
[0011]进一步地，步骤(2)中2，4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺和无水硫酸钠的摩尔比为1:1.2:3.2:8.8，浓盐酸量为能促使2，4-二溴-5-甲氧基苯胺充分溶解于反应体系，橙色固体与浓硫酸的摩尔比为1:4.8。
[0012]进一步地，步骤(3)中催化还原脱溴反应温度为不超过10°C，反应时间为5小时，5，7-二溴-4-甲氧基靛红与钯碳的质量比为20.1:1?5:1。
[0013]本发明的有益效果是:收率大大提高，且反应条件温和，操作便捷，适合批量生产。【具体实施方式】
[0014]现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0015]实施例1
[0016](1)2，4-二溴-5-甲氧基苯胺的制备
[0017]在500mL四口烧瓶中，加入1.23g间甲氧基苯胺(lOmmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，剧烈搅拌，向其中缓慢滴入溴(3.52g，22mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小时滴完且滴加期间温度不超过10°C。滴完后，溶液室温搅拌1?2小时，TLC检测无间甲氧基苯胺或一溴取代物残留即反应完全。过滤得固体，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重结晶，干燥得到2.53g灰白色固体，收率90%，熔点136°C (文献:136°C )。
[0018](2) 5, 7- 二漠-4-甲氧基青定红的制备
[0019]在150mL四口烧瓶中，加入2.25g 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成楽液，剧烈搅拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g无水硫酸钠、1.76g盐酸羟胺(25.6mmol)以及2mL浓盐酸。80°C搅拌两个小时，TLC检测无原料残留即反应完全。反应液冷却至室温，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固体。将其批加到8mL浓硫酸中，加料期间温度保持在55?60°C，加料完毕，将温度缓慢升至80°C，并保持1?2小时至TLC显示无原料残留。反应液倾入50g碎冰中，搅拌1小时，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得 2.17g砖红色固体，收率 81%。lHNMR(DMS0-d6) δ:11.441 (br，1Η，ΝΗ)，8.067 (s，1H，Ar-H)，4.022 (s，3H，0CH3)。熔点 206-208°C。
[0020](3)4-甲氧基靛红的制备
[0021]在50mL 四口烧瓶中，加入 2.01g 5，7_ 二溴-4-甲氧基靛红(6mmol)、0.2g Pd/C(10% )以及30mL乙醇，氢气置换三次，在氢气氛中反应5小时，期间控制温度不超过10°C。反应毕过滤，取滤液浓缩，加入20mL乙酸乙酯溶解，再加20mL水萃取，有机相依次用10%碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩结晶得0.8g黄色固体 4-甲氧基靛红，收率 75%。1HNMR(CDC13) δ:7.75 (br，1Η，ΝΗ)，7.589-7.606 (d，1Η，Ar-H)，6.573-6.590 (t，1H，Ar-H)，6.390-6.394 (d，1H，Ar-H)，3.915 (s，1H，0CH3)。熔点197-200 °C (文献:198-200 °C )。
[0022]实施例2
[0023](1) 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺的制备
[0024]在500mL四口烧瓶中，加入1.23g间甲氧基苯胺(lOmmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，剧烈搅拌，向其中缓慢滴入溴(3.20g,20mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小时滴完且滴加期间温度不超过10°C。滴完后，溶液室温搅拌1?2小时，TLC检测无间甲氧基苯胺残留，有少许一溴取代物残留。过滤得固体，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重结晶，干燥得到2.45g灰白色固体，收率87%，熔点136°C (文献:136°C )。
[0025](2) 5，7- 二溴-4-甲氧基靛红的制备
[0026]在150mL四口烧瓶中，加入2.25g 2，4- 二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成楽液，剧烈搅拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g无水硫酸钠、1.76g盐酸羟胺(25.6mmol)以及2mL浓盐酸。80°C搅拌两个小时，TLC检测无原料残留即反应完全。反应液冷却至室温，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固体。将其批加到8mL浓硫酸中，加料期间温度保持在55?60°C，加料完毕，将温度缓慢升至80°C，并保持1?2小时至TLC显示无原料残留。反应液倾入50g碎冰中，搅拌1小时，过滤，每次2