一种(s)-奥拉西坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（s)-奥拉西坦，尤其涉及一种（s)-奥拉西坦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 中国专利CN102552248A、CN103599101A等公布了左旋奥拉西坦在治疗昏迷及认 知功能障碍方面具有较好的疗效。目前已有文献公开左旋奥拉西坦的合成方法，发明人对 己公开的文献进行了研究，发现当纯度满足99. 9%的情况下，收率很难突破33%。下面就 合成左旋奥拉西坦的主要方法做一个简单的介绍：
[0003] 美国专利US4173569A述及了一种（S)-奥拉西坦的合成方法：（S)-4-氨基-3-羟 基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应 产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。此种制备方法使用保护基对羟基进行保护会 增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低；而且在反应过程中，需要对 中间体进行柱层析纯化，因此不适合于工业化规模生产。
[0004] 文献：Tetrahedron:Asymmetry1992, 3 (11)报道了一种合成该化合物的方法；以 苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原，去羟基，脱保护基，氨 解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且 每一个中间体都需要柱层析纯化，才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化 规模的要求。
[0005] 专利W02005/115978公开的技术，其中（S) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨 酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中
[5] -4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一 次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响 了奥拉西坦的纯度和收率；另外在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的 洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化 放大生产。
[0006] 中国专利CN10575309A报道了一种以甘氨酸和S-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料进 行缩合，再进行酯化氨解的合成路线，但是该方法同样采用高温条件下滴加强碱的方式进 行缩合，在缩合的同时会伴有S-4-卤-3-羟基丁酸酯水解等多种副反应，导致缩合收率较 低，副产物较多，得到终产物S-奥拉西坦在该纯度下无法直接结晶析出，需要离子交换树 脂的层析除杂，成本高，纯度低，难以工业化。
[0007] 中国专利CN1513836A报道了一种以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料合成奥拉 西坦的方法，但是该方法用4-羟基-2吡咯烷酮与氯代乙酸乙酯反应时需要氢化钾、氢化 钠、氨基钠、正丁基锂、二乙胺基锂或醇钠等强碱做催化剂，反应副产物多，操作安全性低，
两个杂质，这两个杂质即使用柱层 析也难以除去，因而难以达到药用要求，不利于工业化应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种（S)_奥拉西坦的合成方法，该方法适合工业化生产 的。
[0009] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0010] -种（S)_奥拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0011] (1)以S-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I;
[0012] (2)将中间体I进行还原反应获得中间体II;
[0013] (3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体III;
[0014] (4)将中间体III进行关环反应得到中间体IV;
[0015] (5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物（S)-奥拉西坦。
[0016] 反应通式如下：
[0018] 上述R1为C1-C6的烷基、苯基或苄基。R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。
[0019] 所述C1-C6的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊 基或环己基。
[0020] 上述步骤（1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠 氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合。
[0021] 上述步骤（2)的还原反应选择硼氢化物还原或氢气还原中的任意一种。
[0022] 上述硼氢化物可以为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种组合。
[0023] 上述氢气还原的催化剂为金属催化剂，钯、铑、钼中的一种或多种组合。
[0024] 上述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。
[0025] 为了使得杂质更易分离、操作步骤简单，从而获得高纯度产物、促进药品生产的工 业化，同时还保证反应收率，上述步骤（3)中的氯代乙酸酯采用氯乙酸乙酯，溴代乙酸酯采 用溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。
[0026] 上述上述步骤（3)中缩合反应可以使用碱性条件，如吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、 碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或几种组合。
[0027] 为了进一步提高反应活性、从而进一步提高反应收率，上述（1)步骤的溶剂可选 择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、环己醇、环戊醇、DMF、DMS0,优选采用DMF、 DMS0、乙醇、或环戊醇。
[0028] 中间体I通式如下：
[0029]
[0030] R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。
[0031] 为了更进一步提高反应活性、提高反应收率，上述叠氮化试剂与S-4-氯-3-羟基 丁酸酯的摩尔比为：S-4-氯-3-羟基丁酸酯：叠氮化试剂或催化剂=1 : 1~2. 5。
[0032] 更具体地说，上述（1)步骤为：
[0033] 先将S-4-氯-3-羟基丁酸酯与5~20倍重量的上述溶剂混合，然后加入上述叠 氮化试剂在0~160°C下反应1~5小时，S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为 1 : 1~2. 5 ;获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I。
[0034] 上述S-4-氯基-3-羟基丁酸酯、溶剂及叠氮化试剂均为市售产品。
[0035] 上述（2)步骤，具体地说，是将从步骤⑴获得的中间体I，在溶剂中并且在金属 催化剂存在下与氢气进行还原反应5~10小时，反应温度为0~60°C，然后收集获得中间 体II;所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一 种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、钼中的一种或多种组合。
[0036] 为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体I与溶剂的重量比为：1 : 10~15,中 间体I与所述金属催化剂的重量比为：1 : 〇. 1~〇. 5。
[0037] 最具体地说，上述（2)步骤，是将从步骤（1)获得的中间体I，在S-4-氯-3-羟基 丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中在金属催化剂存在下与氢气反应5~10小时，反应温度为 0~60°C，然后收集获得中间体II;所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四 氢呋喃、DMF、DMS0中的一种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、钼中的一种或多 种组合；中间体I与溶剂的重量比为：1 : 10~15,中间体I与所述金属催化剂的重量比 为：1 : 0· 1 ~0· 5〇
[0038] 中间体II通式如下：
[0039]
[0040] R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。 [0041] 上述（3)步骤，具体地说，是将从步骤（2)获得的中间体II，在溶剂中与卤代乙酸 酯在碱催化剂存在下反应5~10小时，反应温度为0~60°C，然后收集获得中间体III; 所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组 合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。
[0042] 为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体II与卤代乙酸酯的摩