71, 111. 45,110. 66,72. 91,70. 49, 62. 27,62. 11,13. 80,13. 72 ；IR(ATR) :3345,1727,1620,1600,1470,1261,1205,1053cm 1 ； MS (El) ：380 (M+, 28), 235 (100), 234 (64), 206 (53), 217 (37), 306 (26), 205 (24), 236 (23)； HRMS(EI) :Exact mass calcd for C21H20N205[M]+ :380. 1372, Found :380. 1373。
[0074] 实施例9
[0076] 在5. OmL反应瓶中依次加入10 %的Pd/C(8. 4mg, lOwt % )、硝基化合物 la (84. 4mg, 0· 3mmol)以及Et20 (lmL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h,接着依次加入 口-丁8〇!1(2.111^，4111〇1%)、靛红28(113.811^，1.269)以及添加剂]^5人（10〇11^，12(^七％)， 然后在60°C下搅拌6h，冷却至室温，先加入Et 20(2mL)，后加入手性催化剂IC9(5. 5mg, 5mol%)，接着在40°C下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂（石油醚/丙酮=6 : 1)。得到 目标化合物 3i 为白色固体 74. 2mg，产率为 45%。[a ]25D = -39. 5(c = 1. 0, CHC13) ;86% ee。（ChiralcelAD 柱，60 : 40 正己烷：异丙醇）。虫 NMR(400MHz，CDC13) ,Η NMR(400MHz， CDC13) : δ 7· 65 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7· 47-7. 45 (m，2H)，7· 32-7. 30 (m，2H)，7· 25-7. 20 (m，2H)， 7· 14 (d，J = 6. 8Hz，1H)，6· 98-6. 90 (m，2H)，6· 82 (d，J = 7. 6Hz，1H)，6· 70 (d，J = 7. 6Hz， 1H)，4. 96 (d，J = 15. 6Hz，1H)，4. 72 (d，J = 15. 6Hz，1H)，4. 25-4. 22 (m，3H)，4. 09-3. 96 (m， 2H)，1.24(t，J = 7.2Hz，3H)，0.97(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :175.64, 167. 59,167. 39,149. 92,143. 33,134. 84,131. 97,130. 27,129. 83,129. 59,128. 17,126. 26, 124. 04, 122. 95, 121. 76, 121. 10,111. 81,109. 30,72. 53,70. 78,62. 41,62. 03,43. 73, 13. 96,13. 71 ；IR(ATR) :3335,1720,1609,1486,1467,1263,1011cm 1 ；MS(EI) ：548(M+,28), 550(M+2,28),169(100),171(99),217(48),403(32),90(26),405(21) ；HRMS(El) ：Exact mass calcd for C28H25N20579Br[M] + :548. 0947, Found :548. 0953。
[0077] 实施例10
[0079] 在5. OmL反应瓶中依次加入10 %的Pd/C (10. 2mg，lOwt % )、硝基化合物 ld(101.8mg，0.3 mmol)以及Et20(lmL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入 p-Ts0H(2. lmg，4mol% )、靛红 2a(58.0mg，1.2eq)以及添加剂MS 5A (100mg，120wt% )， 然后在60°C下搅拌6h，冷却至室温，先加入Et20(2mL)，后加入手性催化剂IQ (17. 8mg， 10mol%)，接着在40°C下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂（石油醚/丙酮=6 : 1)。 得到目标化合物3j为白色固体69. 2mg，产率为51 %。[ a ]25D = -117. 0 (c = 1. 0， CHC13) ;85% ee。（ChiralcelAD 柱，80 : 20 正己烷：异丙醇）。虫 NMR(400MHz，CDC13): δ 7. 68 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 62 (dd, J = 8. 0Hz, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 40 (s, 1H), 7. 36 (td, J = 8. 0Hz, J = 1. 2Hz, 1H) ,7. 18 (d, J = 3. 2Hz, 1H) ,6. 98 (t, J = 6. 8Hz, 1H) ,6. 86 (d, J =8. 0Hz, 1H) ,4. 29(s, br, 1H), 4. 25-4. 11 (m, 3H), 4. 04-3. 99 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 19 (s, 3H)，1.23(t, J = 7.2Hz，3H)，1.04(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) :175.49, 167. 11,166. 95,150. 29,144. 61,131. 66,131. 12,130. 69,127. 03,126.00,124.43,122.82, 122. 49, 111. 73,108. 60,72. 67,70. 45,62. 47,62. 33,52. 26,26. 48,13. 92,13. 77 ；IR(ATR)： 1717,1611,1452,1372,1290,1218,1094,1035,755cm 1 ；MS(EI) ：452 (M+,49),307 (100), 44(73),306(44),275(38),378(23),277(20),335(19) ；HRMS(EI) ：Exact mass calcd for C24H24N207[M] + :452. 1584, Found :452. 1582。
[0080] 实施例11本发明手性螺环氧化剛哚化合物的抗疟疾药物活性
[0081] 向7只健康的老鼠注入等量的疟疾寄生虫，然后，其中3只分别注入30mg/kg等当 量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a，同时，另外3只分别注入100mg/kg等当 量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a，另1只未注射药物的老鼠作为空白对照。 本实施例中采用的氯喹、青蒿酯为已知的抗疟疾的有效药物。
[0082] 将本发明实施例2~10制备的手性螺环氧化吲哚化合物3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、 3i、3j分别在类似条件下进行老鼠的抗疟疾实验，各个化合物表现出类似的抗疟疾活性。实 验结果如下表1所示：
[0083] 表1本发明手性螺环氧化吲哚化合物的抗疟疾药物活性
[0086] 以化合物3a为例，实验结果显示，空白对照的老鼠只存活了 4天，而3只分别注入 30mg/kg等当量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a的老鼠分别存活了 6、9、11 天，而进一步给予加大药量的l〇〇mg/kg药物时，老鼠的存活天数进一步延长。其中，注入本 发明所合成的化合物3a的老鼠存活时间长达15天，并且，本发明化合物3a的抗疟疾IC 5。 =50nM。
[0087] 同时，本发明的手性螺环氧化吲哚化合物3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j均具有 类似的良好抗疟疾药物活性。
[0088] 根据实验结果可见，本发明所合成的手性螺环氧化吲哚化合物具有很好的抗疟疾 药效，适合于作为抗疟疾的候选药物。
【主权项】
1. 一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，其特征在于，以式（1)所示 的硝基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反 应、催化剂IC催化的不对称催化反应，反应完全，合成得到式（3)所示的手性螺环氧化吲 哚；其中，所述催化剂IA为还原硝基的催化剂；所述催化剂IB为可催化酮亚胺形成的布朗 斯特酸催化剂；所述催化剂IC为包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的手性双功 能催化剂； 所述方法如式（I)所示：其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三 氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基； X 为 CH 或 N ;n = 0、1、2、3 ; 其中，所述靛红为R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R 5为烷基、烷氧基、 卤素基团、醋基或二氣甲基。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA催化的硝基还原反应在氢气 氛围室温下进行，搅拌至反应完成。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IB催化的亚胺形成反应在 25-KKTC下进行，搅拌至反应完成。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IC催化的不对称催化反应在 0-40°C下进行，搅拌至反应完成。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA、IB、IC的用量相对于硝基化 合物的用量分别为〇· 1-20.0 mol%。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA为钯碳、雷尼镍、盐酸铁粉、硫 化钠、氯化铵锌粉、氯化亚锡或氢化铝锂。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IB为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、 甲基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、苯甲酸或苯乙酸。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IC为以下化学式IQ、IC2、IC3、 IC 4、IC5、IC6、IC7、IC8 或 IC9 所示的结构：9. 一种手性螺环氧化吲哚化合物，其特征在于，如式（3)所示：其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三 氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基； X 为 CH 或 N ;n = 0、1、2、3。10. 如式（3)所示手性螺环氧化吲哚化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，以硝基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反应、催化剂IC催化的不对称催化反应，合成得到目标产物手性螺环氧化吲哚。本发明采用的是一锅法串联三步接力催化的反应体系，从简单的原料出发，经过简单的操作，避免了中间体的分离纯化，高收率、高对映选择性地合成手性螺环氧化吲哚类化合物。本发明提出的手性螺环氧化吲哚结构如式(3)所示，具有良好的抗疟疾药物活性。
【IPC分类】C07D471/20, C07D487/10, A61P33/06
【公开号】CN105481867
【申请号】CN201410531189
【发明人】周剑, 尹小平
【申请人】华东师范大学
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年10月10日