一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域。更具体地，涉及一种嘧啶并[l，6-a]吲哚杂环衍生 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氮杂环化合物广泛存在于天然产物之中，并且具有良好的药物活性和生物活性， 现有药物结构中多数都含有各种类型的氮杂环骨架。嘧啶类化合物是生命活动中一类重要 的物质，广泛存在于人体及其他生物体内，如遗传物质核酸中的常见组分就有含有3种嘧啶 结构。另外，吲哚衍生物在药物设计方面有重要的应用。因此，以这两种含氮杂环化合物的 并环结构，即以嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环结构单元的化合物在抗疟、消炎、抗菌、抗癌和镇痛 等方面均显示出优良的药理活性，具有重要的研究价值。如三种含有嘧啶并[l，6-a]吲哚单 元的药物活性分子，其结构式如下所示：
[0004] 但是，目前报道的嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的合成方法比较少，并且合成过 程比较复杂，难度高，存在着诸多问题，如：（1)反应原料比较难得，需要通过多步的合成路 径才能获得;（2)反应条件过于苛刻，反应温度太高，合成产率低等。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是克服现有嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的合成方法 的缺陷和不足，提供一种简便、高效的嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的合成方法，该合成 方法条件温和，操作简便，并且比较绿色环保，反应副产物只要氮气和水。
[0006] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0007] -种嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的制备方法，包括如下步骤:在铑催化剂、添 加剂银盐和添加剂酸存在的条件下，N-甲酰胺吲哚化合物和S-羰基重氮化合物在有机溶 剂中发生串联反应，得到嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物；
[0008] 其中，所述N-甲酰胺吲哚化合物的结构式如式（I)所示，所述取-羰基重氮化合物 的结构式如式(II)所示，所述嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的结构式如式(III)所示； 、
、
[0010] 式中，心为3-〇13、4-CH3、5-CH3、5-Br、5-C00Me、5-0Me、6-CH3、6-C1 或 7-0Me 中的一 种；R2 为 Bn、Ph 或烷基中一种；R3 为 Me、Ph、Cy、MeOCH2-或 PhCH2CH2-中的一种；R4 为⑶ OEt、 C0CH3或Ts中的一种。
[0011] 所述N-甲酰胺吲哚式A和SB-羰基重氮化合物式B可以参照现有方法制备，具体可 参见 〇rg. Lett .2015,17,1349 以及 J. Am. Chem.Soc. 2013,135,12204。
[0012] 其中，优选地，所述反应的条件是90~100°C下反应20~30小时。
[0013]更优选地，所述反应的条件是100°C下反应24小时。
[0014] 优选地，所述N-甲酰胺吲哚化合物和S-羰基重氮化合物的摩尔比为1:1~3。
[0015] 更优选地，所述N-甲酰胺吲哚化合物和羰基重氮化合物的摩尔比为1:2,反应 进行比较彻底。
[0016] 优选地，所述铑催化剂为[Cp*RhCl2]2,该种铑催化剂对本发明中的底物适用性好， 催化效率高。
[0017] 优选地，所述铑催化剂[Cp*RhCl2]2的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的1~ 5mo 1 % 〇
[0018] 更优选地，所述铑催化剂[Cp*RhCl2]2的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的 2·5mo1 % 〇
[0019] 优选地，所述添加剂银盐为六8(：1〇4^88?4^8犯^2^8(^(3或483&? 6中的一种。
[0020] 更优选地，所述添加剂银盐为AgSbF6，其产率较高。
[0021] 优选地，所述添加剂银盐的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的5~20mol%。
[0022] 更优选地，所述添加剂银盐的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的15mol%。
[0023] 优选地，所述添加剂酸为特戊酸(PivOH)。
[0024] 优选地，所述特戊酸(PivOH)的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的20~lOOmol%。
[0025] 更优选地，所述特戊酸(PivOH)的用量为所述N-甲酰胺吲哚化合物的50mol%。
[0026] 优选地，所述有机溶剂为乙睛、乙醇、四氢呋喃、甲苯或1，2-二氯乙烷中的一种。 [0027]更优选地，所述有机溶剂为1，2_二氯乙烷。
[0028] 更进一步优选地，所述反应结束后进行分离纯化，得到嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍 生物。
[0029] 作为一种可优选的实施方式，所述分离纯化是采用柱层析法进行分离纯化。
[0030] 上述制备方法的优选反应式如下所示：
[0032]另外，根据上述制备方法制备得到的嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物，也在本发明 的保护范围之内。
[0033]作为具体的优选实施方案，本发明实施例列举了五种嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍 生物，即化合物1~5的制备方法，所述化合物1~5也在本发明的保护范围之内。
[0034]所述化合物1~5的结构式如下所示：
[0036]本发明具有以下有益效果：
[0037] 本发明所提供的嘧啶并[l，6_a]吲哚杂环衍生物的合成方法具有以下显著的优 势：
[0038] (1)操作简便、步骤简单、条件温和、制备方法在反应过程中对水和空气都不敏感， 不需无水无氧条件；
[0039] (2)反应所用原料容易制备，易于纯化，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以 及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；
[0040] (3)底物的适用范围广，反应产率高；
[0041] (4)反应中只有氮气和水作为副产物，是一种经济实用且绿色环保的新方法。
【附图说明】
[0042]图1是化合物1的氢谱图。
[0043]图2是化合物1的碳谱图。
[0044]图3是化合物2的氢谱图。
[0045]图4是化合物2的碳谱图。
[0046]图5是化合物3的氢谱图。
[0047]图6是化合物3的碳谱图。
[0048]图7是化合物4的氢谱图。
[0049]图8是化合物4的碳谱图。
[0050]图9是化合物5的氢谱图。
[00511图10是化合物5的碳谱图。
【具体实施方式】
[0052]以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
[0053]除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0054] 实施例1
[0055] 1、嘧啶并[1，6-a ]吲哚杂环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0056] (1)在10ml反应管中，依次加入5-溴吲哚（38 · 8mg，0 · 2mmo 1)，1，Γ -羰基二咪唑 (35 · 6mg，0 · 22mmo 1)，4-二甲基氨基吡啶（5mg)和乙腈（2mL)，该混合液在80°C回流反应6h。 待反应液冷却至室温后，再加入苄胺(21.4mg，0.2mmol)，继续升温至80°C回流反应8h。反应 结束后，直接旋干溶剂乙腈，得到的粗产物通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯= 4:1)得到 N-甲酰苄胺(5-溴）吲哚55mg;
[0058] (2)在10ml反应管中，依次加入[Cp*RhCl2]2( 1 · 6mg，2 · 5mol % )，AgSbF6(5 · lmg， lOmol%)，N-甲酰节胺（5-溴）吲噪（32.8.0mg，0. lmmol)，乙酰乙酸乙酯重氮（30.8mg， 0.2mmol)，特戊酸(5. lmg，50mol% )和乙腈（lml)，该混合液在100°C搅拌反应24h。反应结束 后，直接旋干溶剂乙腈，得到的粗产物通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)得到相应 的嘧啶并[l，6-a]吲哚杂环衍生物23.7mg，产率为54%。
[0059] 2、本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0060] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S8.50(d，J = 8.8Hz，lH)，7.78(s，lH)，7.41((1, J = 8.8Hz， 1H) ,7.34( t,J = 7.2Hz,2H), 7.29(d,J = 7.0Hz,2H) ,7.21 (d,J = 7.3Hz,2H) ,6.80(s,lH), 5.39(8,2!〇,4.44(9，了 = 6.9抱，2!〇,2.57(8,3!〇，1.45(^ = 7.1抱，3!〇。氢谱图见图1。
[0061] 13C NMR(101MHz,CDC13)5165.57,148.08,143.79,136.26,132.75,132.36, 131.69,129.07,127.74,126.04,125.60,122.38,117.77,117.63,104.47,99.08,61.48, 47.74,17.43,14.33。碳谱图见图 2。
[0062]根据以上数据可判定所得产品的结构如下所示：
[0064] 实施例2
[0065] 1、嘧啶并[1，6-a ]吲哚杂环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0066] (1)在10ml反应管中，依次加入5-甲氧基吲噪（29.4mg，0 · 2mmol)，1，1 羰基二咪 唑（35 · 6mg，0 · 22mmo 1)，4-二甲基氨基吡啶（5mg)和乙腈（2mL)，该混合液在80°C回流反应 6h。待反应液冷却至室温后，再加入苄胺（21.4mg，0.2mmo 1)，继续升温至80°C回流反应8h。 反应结束后，直接旋干溶剂乙腈，得到的粗产物通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯= 3:1) 得到N-甲酰苄胺(5-甲氧基)B引噪46.5mg;
[0068] (2)在10ml反应管中，依次加入[Cp*RhCl2]2( 1 · 6mg，2 · 5mol % )，AgSbF6(5 · lmg， lOmol%)，N-甲酰节胺（5-甲氧基）吲噪（28.0mg，0. lmmol)，乙酰乙酸乙酯重氮（30.8mg， 0.2mmol)，特戊酸(5. lmg，50mol% )和乙腈（lml)，该混合液在100°C搅拌反应24h。反应结束 后，直接旋干溶剂乙腈，得到的粗产物通过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯= 3:1)得到相应 的嘧啶并[l，6-a]吲哚杂环衍生物36.6mg，产率为94%。
[0069] 2、本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0070] 4 NMR(400MHz，CDC1