一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-C]并吡啶-8-羧酸的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸（CAS : 1314378-07-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-叔丁氧 羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易 得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适 合工业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，本发明分四步，首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得 到化合物2,然后是分子内关环反应生成化合物3,氢化还原化合物3的双键后得到化合物 4,化合物4水解得到化合物5。 5
[0005] 本发明缩写的中文释义：溶剂：四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、 甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺、水等，第一、二步反应四氢呋喃作溶剂；第三步反应乙醇 作溶剂；第四步反应甲醇作溶剂。催化剂为钯碳等，碱为叔丁醇钾，钠氢，氢氧化钠，氢氧 化钾等。第一步反应叔丁醇钾作碱；第二步反应钠氢作碱；第四步反应氢氧化钠作碱。
[0006] 本发明的有益效果：本发明提供了一种合成6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃 [3, 2-c]并吡啶-8-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达26. 9%，反应易于放大，操作方 便。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
S
[0008] 实施例1 :将化合物1 (8.0 g，0.0295 mol)溶于四氢呋喃（60 mL)，冷却 到-20摄氏度加入叔丁醇钾（8.8 g，0.0738 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（7.0 g，0.0443 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯体积比=5 :1，Rf = 0. 5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（30 mL)淬灭，乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层 析法提纯，洗脱剂比例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20 :1)，除去溶剂后得到黄色油体的 化合物2 (10.3 g)，收率100%。
[0009] 将化合物2 (10.3 g，0.0295 mol)溶于四氢呋喃（80 mL)，在氮气保护和0摄氏 度下加入钠氢（1.77 g，0.0441 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积 比=5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（30 mL)淬灭，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20:1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (6.0 g)， 收率65%。
[0010] 将化合物3(6. 0 g, (λ 0193 mol)溶于乙醇（150 mL)，加入钯炭（含钯重量百分含 量10%，lg)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体 积比=3:1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油 状的化合物4 (2. 8 g)，收率47%。
[0011] 将化合物4(2. 8 g, 0. 009 mol)溶于甲醇（50 mL)中，加入氢氧化钠（1. 08 g, 0.027 mol)和水（10 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3:1，Rf =0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（50 mL)稀释，让后用固体柠 檬酸酸化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓 缩，得到黄色固体的化合物5 (2.3 g，）收率88%。
[0012] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2. 518 - 2. 556 (m, 1 Η) 2. 928 - 3. 264 (m, 2 Η) 3. 502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
[0013] 实施例2 :将化合物1 (80 g，0· 295mol)溶于四氢呋喃（600 mL)，冷却 到-20摄氏度加入叔丁醇钾（88 g，0.738 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（70 g，0.443 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯体积比=5 :1，Rf = 0. 5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（300 mL)淬灭，乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层 析法提纯，洗脱剂比例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20:1)，除去溶剂后得到黄色油体的 化合物2 (103 g)，收率100%。
[0014] 将化合物2 (103 g，0.295 mol)溶于四氢呋喃（800 mL)，在氮气保护和0摄氏 度下加入钠氢（17.7 g，0.441 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积 比=5 :1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（300 mL)淬灭，乙酸乙酯 (200 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20:1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (60 g)，收 率 65%。
[0015] 将化合物3(60 g，0· 193 mol)溶于乙醇（1500 mL)，加入钯炭（含钯重量百分含 量10%，10g)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯 体积比=3:1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色 油状的化合物4 (28 g)，收率47%。
[0016] 将化合物4(28 g, 0· 09 mol)溶于甲醇（500 mL)中，加入氢氧化钠（10. 8 g, 0· 27 mol)和水（100 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3:1，Rf = 0) 显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（500 mL)稀释，让后用固体柠檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得 到黄色固体的化合物5 (23 g，）收率88%。
[0017] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2.518 - 2.556 (m, 1 Η) 2.928 - 3.264 (m, 2 Η) 3.502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
[0018] 实施例3 :将化合物1 (400 g，1.475 mol)溶于四氢呋喃（4.0 L)，冷却 到-20摄氏度加入叔丁醇钾（440 g，3.69 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加 1-溴-3-氯-丙烷（350 g，2. 215 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油 醚：乙酸乙酯体积比=5 :1，Rf = 0. 5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（1. 0 L)淬灭，乙酸乙酯（1. 0 L X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析 法提纯，洗脱剂比例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20 :1)，除去溶剂后得到黄色油体的化 合物 2 (515 g)，收率 100%。
[0019] 将化合物2 (515 g，1.475 mol)溶于四氢呋喃（4.0 L)，在氮气保护和0摄氏 度下加入钠氢（70 g，1.77 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5 :1，Rf = 0. 2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（500 mL)淬灭，乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为 (石油醚：乙酸乙酯体积比=20:1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (300 g)，收率 65%〇
[0020] 将化合物3(300 g, 0.965 mol)溶于乙醇（6 L)，加入钯炭（含钯重量百分含量 10%，40 g)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体 积比=3:1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油 状的化合物4 (140 g)，收率47%。
[0021] 将化合物4(140 g，0· 73 mol)溶于甲醇（2. 0 L)中，加入氢氧化钠（51. 5 g，1. 35 mol)和水（700 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3:1，Rf = 0) 显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（2.0 L)稀释，让后用固体柠檬酸酸 化，知道直到〈5。然后用乙酸乙酯（500 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得到黄色固体的化合物5 (115 g，）收率88%。
[0022] ^eOD, δ 1. 292-1. 444 (m, 2 Η) 1. 457 (s, 9 Η) 1. 692 - 1. 829 (m, 4 Η) 2. 518 - 2. 556 (m, 1 Η) 2. 928 - 3. 264 (m, 2 Η) 3. 502-3.604 (m, 1 Η) 3. 957-3. 998 (m, 1 Η) 4. 043-4. 110 (m, 3 Η)。
【主权项】
1. 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-C]并吡啶-8-羧酸的合成方法，其特征是 包括以下步骤：首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2， 化合物2分子内关环反应生成化合物3,氢化还原化合物3的双键后得到化合物4,化合物 4水解得到化合物5 ;反应式如下：2. 根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第一步反应四氢呋喃作溶剂，将化合物1用叔丁醇钾处理后，氮气 保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷，维持15°C反应过夜。3. 根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第二步反应将化合物2溶于溶剂四氢呋喃中，氮气保护下0摄氏度 加入钠氢做碱，并反应过夜。4. 根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧 酸的合成方法，其特征是：第三步反应乙醇作溶剂，将化合物3与钯碳在50摄氏度下，加压 50Psi的氢气处理。5. 根据权利要求1所述的一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3, 2-c]并吡啶-8-羧酸 的合成方法，其特征是：第四步水解反应，将化合物4溶于溶剂甲醇中，氢氧化钠做碱，在室 温下反应过夜，处理后得到化合物5。
【专利摘要】本发明涉及一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物<b>1</b>和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物<b>2</b>，然后是分子内关环反应生成化合物<b>3</b>，氢化还原化合物<b>3</b>的双键后得到化合物<b>4</b>，化合物<b>4</b>水解得到化合物<b>5</b>。反应式如下：。
【IPC分类】C07D491/052
【公开号】CN105601639
【申请号】CN201410661052
【发明人】任文武, 陈雅婷, 张金宝, 孟庆洪, 邱继平, 刘洋, 邢少廷, 于涵, 赵东, 王庆伟, 孙宝龙, 宁振翠, 靳爱杰, 卫凯龙, 要加军, 袁晓斌, 于凌波, 何振民, 马汝建, 陈民章, 傅小勇, 王文贵
【申请人】上海合全药物研发有限公司, 上海合全药业股份有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2014年11月19日