2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物与细胞毒活性、制备方法及应用
【专利说明】2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氣尿昔衍生物与细胞毒活性、 制备方法及应用
[0001] 本发明的主题是新颖的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧衍生物和其制备方法W 及它们的作为细胞毒性剂的应用。
[0002] 癌症疾病是报道的人类主要健康障碍之一，其具有最高死亡率和新增发病数，其 主要关系到增加的寿命及生活方式。癌症疾病的治疗是困难、昂贵的，在许多情况下并不有 效的。因此，迫切需要具有抑制细胞生长活性的新药物。它们可W源自天然产物及其衍生 物，W及构成合成化合物。
[0003] 嚷岭或喀晚碱基的衍生物或类似物W及修饰的核巧类似物是合成细胞抑制剂的 一组非常重要的物质。运些包括化合物，如5-氣尿喀晚及其衍生物，如5-氣-2' -脱氧尿 巧（氣尿巧）。5-氣尿喀晚和5-氣-2' -脱氧尿巧有类似的抑制细胞生长的活性，所W许 多年来用于癌症的治疗，如乳腺癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌等，无论是单一疗法或与其他药剂 组合使用。由于与5-氣尿喀晚相比具有更好的肝代谢，5-氣-2'-脱氧尿巧还用于肝癌的 治疗。使用5-氣尿喀晚和5-氣-2' -脱氧尿巧的困难是由于长期服用导致的癌细胞对于 运些药物抗性的发展。使用5-氣尿喀晚的显著限制是其导致不希望的神经毒性和屯、脏毒 性的相对高毒性。因为5-氣尿喀晚和5-氣-2' -脱氧尿巧对于癌细胞和正常细胞不具有 选择性，它们在治疗中的应用是相当有限的。
[0004] 如Srivastav所示，2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧对皿V有微弱的抗病毒 活性并且对化h-7细胞系有可忽略的细胞毒活性（IC5〇〉200g/mL) (Srivastav，M.Mak，B. Agrawal, D. L. J. Tyrrell, R. Kumar Bioorg. Med. Qiem. Lett. , 2010, 20, 6790-6793)。
[0005] 本发明的目的为开发新颖的具有细胞毒性的化合物2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣 尿巧衍生物，并表现为对癌细胞的高度选择性，W及其在癌症治疗中的应用。
[0006] 本发明的主题是如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧衍生物
[0007]
[0008] 其中：
[0009] -Ar是苯基、4-氯苯基、1-糞基、2-糞基或在对位、间位或邻位由W下基团取代的 苯基：一个F、C1、化或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子 的烷氧基，硝基或=氣甲基；或者由W下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取 代的苯基：F、C1、化或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烧 氧基，硝基或=氣甲基；
[0010] -R是S氣甲基、2, 2, 2-S氣乙基、二氣甲基、全氣乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、 1, 1-二氣乙基、1,2-二氣乙基、2, 2-二氣乙基、1, 1,2-二氣乙基、1,2, 2-二氣乙基、 1，1，2, 2-四氣乙基、1，2, 2, 2-四氣乙基。
[0011] 第二方面，本发明的主题是一种制备如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧 衍生物的方法
[0012]
阳01引其中Ar和R为i JS挫化合物的反应，其中
[0014]
[001引 -Ar是苯基、4-氯苯基、1-糞基、2-糞基或在对位、间位或邻位由W下基团取代的 苯基：一个F、C1、化或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子 的烷氧基，硝基或=氣甲基；或者由W下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取 代的苯基：F、C1、化或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烧 氧基，硝基或=氣甲基； 阳016] 与如通式3中的氣化胺反应，其中
[0017] R-畑2 3
[0018] -R是S氣甲基、2, 2, 2-S氣乙基、二氣甲基、全氣乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、 1, 1-二氣乙基、1,2-二氣乙基、2, 2-二氣乙基、1, 1,2-二氣乙基、1,2, 2-二氣乙基、 1，1，2, 2-四氣乙基、1，2, 2, 2-四氣乙基；
[0019] 或与如通式4中的胺盐反应，
[0020] R-NH3I 4 阳02U 其中R如上所限定，并且X是选自Cl、化、服O4、SO42、NO3组中的无机阴离子， 在脂肪胺存在下，优选=乙胺。
[0022] 在反应开始时含有如通式2的=挫化合物的溶液与通式3的氣化胺在相对于=挫 0. 1至5当量相反应，最优选3当量。优选地，如通式2的=挫化合物的反应可W与通式4 的氣化胺盐进行，最优选胺盐酸盐。如果是运样，将含有上述=挫的溶液与通式4的含氣脂 肪族胺盐相对于上述立挫0. 1至5当量相反应，最优选3当量，W及一个叔脂族胺或化晚， 最优选=乙胺，在0. 1至5当量相反应，最优选3当量。进一步的反应过程与通式3的胺或 通式4的盐是否使用无关。反应进行10分钟至10小时，最优选2小时。反应介质是选自 低级脂族腊、无水DMF或DMSO组中的溶剂。最优选乙腊。反应在溫度0°C到70°C进行；然 而由于实际操作原因，该反应最优选在室溫下进行。通过除去溶剂将所得产物从反应混合 物中分离，并使用硅胶柱色谱法提纯，优选用氯仿-甲醇混合物作为流动相，包含甲醇体积 为0. 5%至50%，最优选1%。
[0023] 考虑节省时间和试剂的商业可用性，优选如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣 尿巧衍生物的合成在单一反应容器中进行（所谓的一锅合成法）。如果是运样，该合成方法 由逐个进行的=个步骤组成W使得中间产物无需被分离，如方案1。
[0024]
[00巧]在步骤1中，如通式5的芳控基憐酷二氯的反应，
[0026]
[0027] 其中Ar是苯基、4-氯苯基、1-糞基、2-糞基或在对位、间位或邻位由W下基团取代 的苯基：一个F、C1、化或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原 子的烷氧基，硝基或=氣甲基；或者由W下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置 取代的苯基：F、C1、化或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的 烷氧基，硝基或S氣甲基；是与1，2, 4- S挫在2到4当量，最优选3当量，在S乙胺在2至 4当量存在时，最优选2. 5当量，在反应介质选自低级脂族腊、无水DMF或DMSO组中的溶剂， 最优选乙腊的情况下进行反应的，如在Lewandowska, M. , Ruszkowski, P. , Baraniak, D. , Cza rnecka, A. , Kleczewska, N. , Celewicz, L. (2013化ur. J. Med. Qiem. , 2013, 67, 188-195.报道 的步骤。此步骤结果形成如通式6的双-=挫化合物
[0028]
[0029] 其中Ar是如上述所限定的。
[0030] 在步骤2中，将得到的如通式6的双-=挫化合物与2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣 尿巧（AdFU)反应形成通式2的S挫，其中Ar是如上述所限定的。
[0031] 运个步骤是通过添加2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧（AdFU)到反应混合物中， 相对于在步骤1中如通式5的芳控基憐酷二氯0. 1至1当量，最优选0. 66当量。胺，最优 选化晚，是在此步骤中的必需添加剂，其可提高AdRJ溶解度，并在相对于AdRJ 1至3当量 使用，最优选2当量。运个过程阶段进行10分钟到10小时，优选3小时，最优选一小时。
[0032] 在步骤3中，在步骤2中获得的如通式2的S挫化合物与如通式3的氣化胺或其 如通式4的盐反应，最优选盐酸盐，在=乙胺存在下W得到如通式1的最终产物。该步骤 是通过将如通式3的氣化胺加入到包括有如通式2的结果化合物的反应混合物中，相对于 步骤2中使用的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧（AdFU) 0. 1到5当量，最优选3当量。优 选地，如通式2的=挫化合物在步骤3的反应，可W与通式4的氣化胺盐进行，最优选盐酸 盐。如果是运样，如通式4的含氣脂肪族胺盐加入到包含有通式2的=挫化合物的溶液中， W相对于装在步骤2中使用的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧（AdRJ) 0. 1至5当量，最优 选3当量，W及叔脂族胺或化晚，最优选=乙胺，相对于2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧 (AdFU)O. 1至5当量，最优选3当量相反应。
[0033] 进一步的反应过程与如通式3的胺或其如通式4的盐是否使用无关。反应进行10 分钟至10小时，最优选2小时在溫度(TC到70°C进行；然而由于实际操作原因，该反应最优 选在室溫下进行。通过除去溶剂将所得产物从反应混合物中分离，并使用硅胶柱色谱法提 纯，优选用氯仿-甲醇混合物作为流动相，包含甲醇体积为0. 5 %至50 %，最