7Hz，4-ClPh) ;7. 43,7. 48 (d，2H，J = 8.7Hz，4-ClPh); 8. 14, 8. 17 (d, IH, J = 5. 2Hz, H-6).
[0064] "C NMR OMSO-de) : 5 31. 26, 43. 42, 59. 38, 77. 52, 85. 42, 87. 34, 122. 12, 122. 58, I 25. 59, 129. 72, 139. 18, 144. 27, 149. 12, 151. 70, 162. 93. 阳0化]叩匪R(DMSO-de) : 5 -158. 26 (d, IF, J = 5. OHz)广71. 40,-71. 36(t, 3F, J = 10.0 Hz, N-C-CF3).
[0066] 3ip 醒R(DMSO-de) 5 5. 05 ;5. 20.
[0067] MS-ESI m/z :500, 502 [M+H]+;522, 524 [M+Na] +;538, 540 [M+CL] . 498, 500 [M-田； 534, 536, 538[M+C1]. W側 实施例2
[0069] 合成 FEAdFU- -锅法
[0070]
[0071] 1，2, 4-S挫（5. 53mmol，0. 382g)和S乙胺0). 62血）加入到4-氯苯基双氯憐酸盐 (1. 84mmol，0. 452g)的乙腊（4. 5血）溶液中。将反应在室溫下揽拌30分钟。第一步骤结束 后，2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧化88mmol，0. 200g)和化晚（4. 5血）加入到反应混合物 中。将反应在室溫下揽拌1小时。接着，2, 2, 2-=氣乙胺盐酸盐（2. 64mmol，0. 120g)和= 乙胺（1. 5mL)加入到反应混合物中并将该反应在室溫下揽拌2小时。W C肥VMeOHQO: 1) 做洗脱液利用薄层色谱CTLC)检测反应过程。当基质被完全消耗掉后，饱和NaHC〇3溶液 (IOmL)加入到反应混合物中，接着用氯仿萃取。将有机相经无水MgS〇4干燥并用甲苯蒸发 两次，除去化晚的任何残留。使用氯仿/甲醇混合物（100:1，v/v)作为洗脱剂通过硅胶色 谱柱将所得产物纯化。产率：42%。 阳072] 产物同实施例1具有相同的光谱特性。 阳〇7引 实施例3
[0074]合成 MFEAdFU 阳0巧]
[0076] 使用与实施例2中相同的步骤，进行憐酸2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氣尿巧 (0. 88mmol，0. 200g)和2-氣乙基胺盐酸盐（263mg;2. 64mmol)的反应。接着色谱纯化，得 到产率34 %的产物（MFEAdFU)。 W77]古 Mffi(DMS0-d6) 5:2.56-2.75 (m，2H，H-2，，H-2，，），3.00-3.23 (m，2H，N-CH2-C)，3. 87-4. 20 (m, 1H, H-4,），4. 54 (m, 2H, H-5,，H-5" )，4. 68-4. 79 (m, 2H, N-C-CH2)，5. 54 (m, 1H, H-3，），6. 04 (pseudo t, J = 6. 2Hz, 1H, H-r )，6. 72 (m, 1H, NH-C-C)，7. 24, 7. 28 (d, 2H，J = 8. 6Hz，4-ClPh)，7. 44,7. 48(d，2H，J = 8. 6Hz，4-ClPh)，8. 15,8. 18(d，lH，J = 5.細z, H-6)，11. 99 化r s, IH, 3-NH).
[0078] 口C NMR OMSO-de) 5 :33. 12, 45. 51，63. 89, 77. 12, 82. 48, 83. 24, 87. 58, 121. 74, 12 5. 97 (d, Jc F= 37. 3Hz)，128. 12, 131. 07, 143. 74 (d, J C F= 232. 3Hz)，149. 05, 151. 48, 162. 9 9 (d，Jc F= 26. OHz). 阳0巧]叩 NMROMSO-de) 5 :-71. 17(m, IF), -158. 19(m, IF).
[0080] 3ip 醒R(DMSO-de) 5 5. 96 ;6. 01.
[0081] MS-ESI m/z :464, 466 [M+Hr;486, 488 [M+化]+;502, 504 [M+K] +;462, 464 [M-田； 498, 500, 502[M+C1].。
【主权项】
1. 如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷衍生物1 其中： -Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基： 一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧 基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯 基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝 基或三氟甲基； _R是二氣甲基、2, 2, 2_二氣乙基、二氣甲基、全氣乙基、1_氣乙基、2_氣乙基、1，1_二氣 乙基、1，2_二氣乙基、2, 2_二氣乙基、1，1，2_二氣乙基、1，2, 2_二氣乙基、1，1，2, 2_四氣乙 基、1，2, 2, 2-四氟乙基。2. -种制备如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法其中Ar和R为权利要求1中所限定的，其特征在于它包括如通式2中的三唑的反应， 其中-Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基： 一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧 基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯 基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝 基或三氟甲基； 与如通式3中的氟化胺反应，其中 R-NH2 3 R是二氣甲基、2, 2, 2_二氣乙基、二氣甲基、全氣乙基、1_氣乙基、2_氣乙基、1，1_二氣 乙基、1，2_二氣乙基、2, 2_二氣乙基、1，1，2_二氣乙基、1，2, 2_二氣乙基、1，1，2, 2_四氣乙 基、1，2, 2, 2-四氟乙基； 或与如通式4中的胺盐反应， R-NH/X 4 其中R如上所限定，并且X是选自Cl、Br、HS04、S042、N0 3组中的无机阴离子， 在脂肪胺存在下，优选三乙胺。3. 如通式1的2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷衍生物的应用其中Ar是对位-氯苯基或苯基，R为-CF3S -CF 2-CF3，用于制备在抗癌治疗中使用的 治疗配方。4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷5' -〔 N-(2, 2, 2-三氟乙基）-0-(4-氯苯基）]磷酸盐用于制备乳腺癌化疗使用的药物的用途。5. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷5' -〔 N-(2, 2, 2-三氟乙基）-0-(4-氯苯基）]磷酸盐用于制备宫颈癌化疗使用的药物的用途。6. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷5' -〔 N-(2, 2, 2-三氟乙基）-0-(4-氯苯基）]磷酸盐用于制备肺癌化疗使用的药物的用途。7. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于：2, 3' -脱水-2' -脱氧-5-氟尿苷5' -〔 N-(2, 2, 2-三氟乙基）-0-(4-氯苯基）]磷酸盐用于制备鼻咽癌化疗使用的药物的用途。
【专利摘要】本发明的主题是新颖的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，如通式1其中R是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基。第二方面，本发明的主题是如通式1的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法。第三方面，本发明的主题是如通式1的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物在乳腺癌、子宫颈癌、肺癌和鼻咽癌的抗癌治疗中的应用。
【IPC分类】C07F9/24, A61P35/00, C07H19/073, A61K33/42
【公开号】CN105722845
【申请号】CN201480002600
【发明人】勒奇·科勒维兹, 卡罗尔·卡克普扎克, 玛尔塔·莱万多夫斯卡, 皮奥特·鲁兹可夫斯基
【申请人】亚当·密茨凯维奇大学
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2014年8月22日
【公告号】CA2887025A1, CA2887025C, US9260468, US20160024133, WO2015050468A1