具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】一种具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用，涉及医药化工技术领域，其结构式为：该化合物的结构与现有的抗抑郁化合物不同，具有全新的分子结构，同时该化合物还具有良好的抗抑郁活性。
【专利说明】
具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种具有抗抑郁活性的单一手性化合物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是一种潜在的、有生命危险性的精神类疾病，它会给人们带来巨大的精神 压力，严重时会导致自杀。随着社会和经济的快速发展，生活节奏的加快，抑郁症的发病率 呈现出逐年上升的趋势，据统计，中国的抑郁症患者已超过2600万。临床上，传统抗抑郁药 物很多都面临着药效低、起效慢、副作用较大的问题，急需开发新的抗抑郁药物。
[0003] 手性不同（即立体结构不同）的药物进入生物体内后，在与酶、受体、离子通道等生 物大分子的作用下，可能会表现出不同的药代动力学行为。早在1992年，美国Π )Α就公布了 当开发药物是外消旋体时，必须对两种对映异构体分别进行研究的准则。在21世纪初，几乎 所有的手性合成药物都是以单一异构体的形式上市的。手性药物的获得一直是药物研发的 难点和热点问题，药物学家多年来在不停研究如何简便获得单一手性纯药物方法。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且具有良好抗抑郁活性的单一手 性化合物。除此之外，本发明还提供上述单一手性化合物的制备方法和用途。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种具有抗抑郁活性的单一 手性化合物，其结构式为：
[0007] 作为本发明的另一方面，上述具有抗抑郁活性的单一手性化合物的应用包括将其 作为制备新的抗抑郁药物的一种原料。
[0008] 作为本发明的另一方面，制备上述具有抗抑郁活性的单一手性化合物的方法，包 括以下步骤：
[0009] 第一步、取1_(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙醇作反应组分， 反应过程隔氧且反应温度控制在35-65Γ ;
[0010]第二步、调节反应液pH值至碱性，加入无水乙醚搅拌，然后静置分层，之后分离出 有机层；
[0011]第三步、在低于30°C的条件下通入HC1气体，得到白色固体。
[0012] 其中，第一步中用到的1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2_氨基丙醇的 摩尔比为0.01:0.363:0.04。
[0013]其中，第一步中反应温度控制在53°C。
[0014] 优选的，第一步中先将1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP磁力搅拌混合均匀， 然后再加入(R)-2-氨基丙醇进行反应。
[0015] 优选的，在第一步中采用氮气保护，从而实现反应过程隔氧。
[0016] 同样优选的，在调节反应液pH值至碱性前先对其进行冰浴冷却。
[0017] 同样优选的，第二步中采用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH值至碱性。
[0018] 优选的，分离出有机层后先采用无水硫酸钠对其进行干燥，滤除干燥剂后再进行 第三步，优选的，在进行第三步前先对分离出来的有机层进行冰浴冷却，第三步中通入HC1 气体的同时最好不断对分离得到的有机层进行搅拌，同样优选的，第二步中采用抽滤方式 分离出有机层，滤液采用无水乙醚提取。
[0019] 本发明取得的有益效果在于:本发明在现有的抗抑郁化合物之外提供了一种新的 单一手性化合物，该单一手性化合物的结构与现有的抗抑郁化合物不同，具有全新的分子 结构，同时，经实验证明，该单一手性化合物具有良好的抗抑郁活性。此外，在本发明中，制 备上述单一手性化合物的方法与现有方法相比，其步骤简单，操作方便，适于工业生产应 用。
【附图说明】：
[0020] 图1为本发明中化合物的晶体结构图。
【具体实施方式】
[0021] 为了便于本领域技术人员的理解，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步 的说明，实施例提及的内容并非对本发明的限定。
[0022] 一、新化合物的制备：
[0023] 取 1-(间三氟甲基苯基）-2-溴-丙酮 2.8107g(0.01molWPNMP35ml(0.363mol)WA 反应容器，磁力搅拌均匀后，加入(R)-2-氨基丙醇3.0044g(0.04mol)，氮气保护，加热控温 至53 °C反应lh，冰浴冷却，加入饱和碳酸钠溶液调节pH值至碱性，加入无水乙醚40ml，搅拌 数分钟后，静置分层，抽滤，滤液用无水乙醚(20ml X3)提取，有机层用蒸馏水(20ml X3)洗 涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，冰浴冷却，搅拌，缓慢通入干燥HC1气体， 至白色固体不再增多为止，过滤出白色固体，然后用丙酮洗涤得到的白色固体，最后干燥即 可得到所述新化合物。
[0024] 需要说明的是，在上述制备过程中，1_(间三氟甲基苯基)-2_溴-丙酮、NMP和(R)-2_氨基丙醇亦可同时加入反应容器，上述3种反应组分采用以上配比的原因主要是考虑最 终化合物的产率问题，并不代表制备该新化合物时各组分必须要采用上述配比。此外，在反 应过程中，氮气保护并非唯一的隔氧保护方法，本领域技术人员应当明白，还可以采用现有 技术中其他的隔氧方法，至于反应温度可以根据产率及反应时间进行相应的调整，优选在 35-65Γ的范围内，当然将反应温度设定在上述范围外最终也能得到一定量的新化合物，但 是这将有可能导致产率降低及反应时间增长的问题。另外，将反应液pH值调节至碱性还可 以采用除饱和碳酸钠溶液之外的其他物质，本领域技术人员可以根据需要选择现有技术中 其他的强碱弱酸盐来对反应液的pH值进行调节。最后本领域技术人员还应当清楚，在整个 制备过程中，即便省略上述冰浴冷却及洗涤干燥的步骤，最终也可得到本实施例所要制备 的新化合物，当然，在制备过程中若不对白色固体进行洗涤干燥将影响最终得到的化合物 的纯度。
[0025] 上述制备过程可用以下反应方程式表示：
[0026]
Q
[0027] 经测定，最终制备得到的新化合物其分子式为:C^HnNOfsCl分子量为:311.5，熔 点为:235~237°C，结构式为：
[0029] 结构数据为：? 匪 R(DMS0-D6)，δ:〇·95 ~0.97(d，3H，CH3)，1.22 ~1.24(d，3H， CH3)，3.46(m，lH，吗啉环5-H)，3.86(m，lH，吗啉环3-Η)，3·88~3.91(m，2H，吗啉环6-H)， 7.65~7.68(111，2!1，苯环-!1)，7.77~7.80((1，1!1，0!〇,7.85~7.87((1，2!1，苯环-!1)，8.81(8， lH，NH)，10.25(br s，lH，HCl);IR(KBr)，v，cm-l:3213,2945,2791,1571,1552,1444,1408， 1334,1249,1112,1060,1001,912,817,709,653；MS(m/z)：276.2(M+1-HC1),258.2(M+1-HC1-H20)。
[0030] 晶体结构数据为：
[0033] 化合物晶体结构图见图1所示，化合物名称为：（23,33,51〇-3,5-二甲基-2-(3-三 氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐。
[0034] 从上述测定结果可以确定，上述制备过程最终得到的白色固体是一种介于现有的 抗抑郁化合物之外的具有全新分子结构的单一手性化合物。
[0035]二、新化合物的抗抑郁活性鉴定：
[0036]本发明采用小鼠强迫游泳药理实验对新化合物进行抗抑郁活性鉴定。
[0037]在小鼠强迫游泳模型中，小鼠被迫在一局限的空间游泳，它们首先挣扎试图逃跑， 随后处于一种不动的状态，这种状态被称为"行为绝望"。多数抗抑郁药在此模型中均能减 少动物的不动时间（即处于行为绝望状态的时间），且其在实验中的药效与临床上药效显著 相关。
[0038]小鼠强迫游泳药理实验：
[0039] 1、实验动物:体重20-248昆明雄性小白鼠（80只）。饲养温度21-23°(：，由南华大学 动物实验部提供，生产许可证号:SCXK(湘)2015-0002，动物合格证号:湘动(质)95013 [0040] 2、2、实验的药品：阳性对照组药:氟西汀；马尼法新；测试组:本发明化合物（2S， 3S，5R)-3，5_二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐及其对映体(2R，3R，5S)-3,5-二甲基-2-( 3-三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐。
[0041 ] 3、实验材料:大烧杯6个(直径14cm，高20cm)，温度计1个，秒表6个，电子天平1个， 灌胃器1个，恒温水浴锅1个。
[0042] 4、动物分组：空白对照10组（每组2只、生理盐水）；阳性对照20组（每组2只、氟西 汀，马尼法新）；测试组分为10组(每组2只）；测试组2分为10组(每组2只）。
[0043] 5、给药方式:所测试的化合物均按50mg · kg4进药，实验前30min进行灌胃进药。实 验前12h禁食，不禁水，自然光照，饲养温度(22 ± 2) °C。
[0044] 6、实验方法:将给药后的小鼠放入高20cm，直径14cm的烧杯中，水深10cm，每个烧 杯放一只小鼠，水温(25 ± 1) °C，实验时，小鼠在杯中游泳约6min，记录后4min内小鼠累计不 动时间，记录完需换水重新实验。
[0045] 7、小鼠不动行为判断:小鼠在水中停止挣扎、呈漂浮在水中、或仅有细小的肢体运 动以保持头部浮在水面上。
[0046] 最终得到的实验结果如下表所示：
[0048]，本发明的单一手性化合物与阳性药组及对照组比较，计量资料以X拔(平均数）土 s表示，用t检验，经统计学处理后P<0.05,差异有统计学意义。小鼠强迫游泳药理实验表 明，该单一手性化合物进药量为50mg · kg-1小鼠强迫游泳静止时间为47±20,明显低于空白 对照组小鼠强迫游泳静止时间150 ± 48，也明显低于阳性药物氟西丁 (Fluoxet ine)进药量 为5 0 m g · k g -1小鼠强迫游泳静止时间8 4 ± 3 6，与抗抑郁阳性对照药物马尼法新 (Manifaxine)小鼠强迫游泳静止时间47±20相当，同时，本发明化合物小鼠强迫游泳静止 时间明显低于其对映体(21?，31?，53)-3,5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐， 因此，本发明的单一手性化合物具有良好的抗抑郁活性。
[0049] 上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在 不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
[0050] 最后，应该强调的是，为了让本领域普通技术人员更方便地理解本发明相对于现 有技术的改进之处，本发明的一些描述已经被简化，并且为了清楚起见，本申请文件还省略 了一些其它元素，本领域普通技术人员应该意识到这些省略的元素也可构成本发明的内 容。
【主权项】
1. 一种具有抗抑郁活性的单一手性化合物，其结构式为：2. 权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物在制备抗抑郁药物中的应用。3. 制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的方法，包括以下步骤： 第一步、取1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙醇作为反应组分，反 应过程隔氧且反应温度控制在35-65Γ ; 第二步、调节反应液pH值至碱性，加入无水乙醚搅拌，然后静置分层，之后分离出有机 层； 第三步、在低于30°C的条件下通入HC1气体，得到白色固体。4. 根据权利要求3所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:第一步中用到的1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨基丙 醇的摩尔比为0.01:0.363:0.04。5. 根据权利要求3或4所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物 的方法，其特征在于:第一步中反应温度控制在53°C。6. 根据权利要求5所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:第一步中先将1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和匪P磁力搅拌混合均 匀，然后再加入(R)-2-氨基丙醇进行反应。7. 根据权利要求5所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:在第一步中采用氮气保护，从而实现反应过程隔氧。8. 根据权利要求5所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:在调节反应液pH值至碱性前先对其进行冰浴冷却。9. 根据权利要求5所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:第二步中采用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH值至碱性。10. 根据权利要求7所述的制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的单一手性化合物的 方法，其特征在于:分离出有机层后先采用无水硫酸钠对其进行干燥，滤除干燥剂后再进行 第三步，优选的，在进行第三步前先对分离得到的有机层进行冰浴冷却，第三步中通入HC1 气体的同时最好不断对分离得到的有机层进行搅拌，同样优选的，第二步中采用抽滤方式 分离出有机层，滤液采用无水乙醚提取。
【文档编号】C07D265/32GK105949142SQ201610341208
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月21日
【发明人】肖新荣, 郭倩, 田芳杰, 郑友霖, 唐小敏, 罗甜
【申请人】南华大学