3（4）?取代烷氧基苯氧烃类PPARs激动剂及应用
【专利摘要】本发明公开了具有3（4）?取代烷氧基苯氧烃类结构的PPARs激动剂。它是以对/间苯二酚为原料，分别与2?溴?2?甲基丙二酸乙酯和氯乙腈反应，生成单取代中间体，并进一步醚化、水解或环合得到3（4）?取代烷氧基苯氧烃类化合物。本发明更进一步公开了3（4）?取代烷氧基苯氧烃类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物组合物，用于制备Ⅱ型糖尿病以及与之相关的代谢性疾病如肥胖、高血压和血脂异常等的治疗药物。
【专利说明】
3(4)-取代烷氧基苯氧烃类PPARs激动剂及应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生 物及其制备方法，属于衍生物类药物技术领域。
【背景技术】
[0002] 随着生活水平的提高、人口老龄化加重以及活动量减少等多重因素的出现，糖尿 病的发病率日趋严重。据世界卫生组织预测，到2030年，全世界将有3.66亿人患有糖尿病， 其中90%为非胰岛素依赖型（即Π 型)糖尿病。研究表明，靶向于过氧化物酶体-增殖物激活 受体(PPARs)的药物可用于Π 型糖尿病以及与之相关的代谢性疾病如肥胖、高血压和血脂 异常等的治疗。因此，研究开发高效、低毒的降糖药物仍是药物化学领域的重点之一。
[0003] 苯扎贝特属于苯氧基烷酸类PPARa激动剂，是目前临床上使用的贝特类降脂药，主 要用以治疗高三酰甘油血症。吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，主要通过激动PPAR γ来提高胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化作用，用于Π 型糖 尿病的治疗。
[0004] 与此同时，噻唑烷二酮类药物会不可避免地引起水肿、体重增加等副作用，从而限 制了该类药物在临床上的应用。因此，以苯扎贝特和吡格列酮为先导化合物，基于药物化学 的拼合原理及生物电子等排原理进行结构修饰和改造，降低其毒副作用、增强降糖、降脂等 多重活性，研究开发高效、低毒的PPARs激动剂类药物，用于Π 型糖尿病及相关疾病的治疗， 具有很重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物及其 制备方法和含有3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的药物组合物与应用。
[0006] 本发明的技术方案如下： (1)3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物 本发明的PPARs激动剂是3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物，具有如下结构通式：
其中Ri为3-(1-苯并咪唑）丙基、3-(1-吲哚）丙基、2-(1-咔唑）乙基、1-(3-吡啶）甲基， R2和R3同时为Η或甲基，R4为羧基或四氮唑环。
[0007] 本发明的目标化合物的编号及具体结构见表1。
[0008] 表1 目标化合物 1乂1-37、21-12、21-16、21-20、1-13和1-17的结构式
本发明根据药物化学的拼合原理和生物电子等排原理，（1)将苯氧基烷酸类PPARa激动 剂(苯扎贝特）的极性头部与噻唑烷二酮类PPARy激动剂(吡格列酮）的疏水尾部整合在一 个分子中，为了考察不同取代基对活性的影响，设计了化合物WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20; (2)根据药物化学的生物电子等排原理，将四氮唑看作羧酸的电子等排体，设计了化合 物J-13、J-17。
[0009] (2) 3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的合成路线如下：
(3)中间体2-(3或4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯（1)的制备方法 将对苯二酸或间苯二酸(2.2g，20mmol)溶于丙酮(50ml)，加入碳酸钾(2.76g，20mmol)， 碘化钠(催化量），搅拌下缓慢滴加2-溴-2-甲基丙二酸乙酯（1.95g，10mmol)的丙酮(50ml) 溶液。加毕，65 °C加热回流反应72h。TLC，过滤，蒸干滤液，得2-( 3或4-羟基苯氧基)-2-甲基 丙酸乙酯1的粗品，快速柱层析分离，得无色油状物1 (0.254g，11.35%)。
[0010] ⑷中间体2_(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯(2)的制备方法 将氯化物(RCl)(10mmol)溶于丙酮(50ml)，碳酸钾(3.32g，24mmol)，NaI(催化量），加入 2-(3或4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯1(2.248，10臟〇1)。65°(：加热回流反应2411，过滤，减 压蒸馏脱去溶剂，快速柱层析分离，得酯类中间体2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯2。
[0011] (5)中间体2-(3-羟基苯氧基)乙腈(3)的制备方法 将间苯二酸（13.28，120_31)溶于丙酮(30〇1111)，加入碳酸钾（16.568，120_31)以及碘 化钠催化量，在搅拌下缓慢滴加氯乙腈(4.53g，60mmol)的丙酮（300ml)溶液。65°C加热搅 拌，回流16h，通过TLC进行反应检测，反应结束后过滤，减压蒸馏以脱去溶剂，快速柱层析分 离，得白色固体2-( 3-羟基苯氧基）乙腈3 (7.57g，84.7%)。
[0012] (6)中间体2-(3-取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4)的制备方法 将氯化物(RC1) (40mmo 1)溶于丙酮(200ml)，加入碳酸钾（13.28g，96mmo 1)，碘化钠催 化量，2-(3-羟基苯氧基）乙腈3(5.96g，40mmol)，65°C加热搅拌，回流12h，通过TLC进行反 应检测，反应结束后过滤，减压蒸馏以脱去溶剂，快速柱层析分离，得无色油状物2-( 3-取代 烷氧基-苯氧基）乙腈4。
[0013] (7)3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的制备方法 方法1:2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙酸类衍生物的合成 将2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯2(10mmol)溶于四氢呋喃-甲醇-水 (3:l:l，100ml)溶液，滴加1M氢氧化锂(30ml，30mmol)，室温反应lh，滴加6M盐酸酸化，抽 干，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤3次，无水Na2S04干燥，过滤，蒸干，得羧酸化 合物 WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20:
方法2:5-( (3-取代烷氧基-苯氧基）甲基)2H-四氮唑类的合成 在烧瓶中投入甲苯（12 ml)，中间体2-(3-取代烷氧基-苯氧基）乙腈4(5 mmol)，三乙胺 盐酸盐（1.24 g，9 mmol)，叠氮化钠(0.56g, 8mmol)，120°C下加热搅拌回流48h，保温结束 后降至室温，加入冰水，分取水层，用盐酸调节至pH=l，析出固体，抽滤得粗品，柱层析分离， 得四氮唑类衍生物J-13、J_17;
上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为:WXJ-37、ZJ-12用二氯甲烷/丙酮;ZJ-16、ZJ-20用乙酸乙酯/石油醚;J-13、J-17用二氯甲烷/甲醇。
[0014] 上述氯化物RC1为:N-氯丙基苯并咪唑、N-氯丙基吲哚、N-氯乙基咔唑和3-氯甲基 吡啶。
[0015] (8)3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物药物组合物 本发明的3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物药物组合物，含有上述的3(4)-取代烷氧基 苯氧烃类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物。适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、 咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等;胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、 控释胶囊、肠溶胶囊等;颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等； 口服溶液剂；口服混悬剂;糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、 软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将3(4)-取代烷氧基苯氧 烃类衍生物和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
[0016]药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解 剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含通常3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物。 本组合物经口给药的最佳形式为片剂。
[0017] (9)3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的应用 本发明的3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物，具有PPARa/ γ /δ体外激活活性，可用于制 备Π 型糖尿病以及与之相关的代谢性疾病如肥胖、高血压和血脂异常等的治疗药物。
[0018] 3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的PPARa/ γ /δ体外激活活性实验如下： 细胞模型:转染PPAR(a、γ和δ)质粒体系的293Ε细胞。
[0019] 方法： 将转染PPAR(a、γ 和δ)质粒体系（pcDNA3. l-hPPARLBD-Gal4DB与Peakl2-6XGal4UAS-luci)的293E细胞，与目标化合物(WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20、J-13和J-17)、阳性对照 (PPARa-GW7647、PPARy- rosiglitazone和ΡΡΑΙ?δ- GW501516)分别孵育24小时，同时将相 同体积的DMS0 (溶媒)加入细胞孵育液作为阴性对照(Contro 1)。多个浓度下检测阴性对照 及目标化合物孵育后细胞内荧光素酶的活性值，计算化合物的激活倍数(Fold)及相对活性 (% activity)。根据化合物浓度相关的活性百分比值（％ Normalized luciferase activity)，采用GraphPad Prism6软件绘制浓度-活性拟合曲线，计算化合物激活PPAR的半 数有效浓度EC50。
[0020] 表2 3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的体外活性评价
a:激活PPARα/γ/δ的半数有效浓度EC5()(m0l/L) ;b:达最大效能百分比(MaX%)时的 浓度值(mol/L)。
[0021] 经过PPARa/ γ /δ激活活性的体外初步筛选得出，化合物ZJ-12具有PPARa激活作 用，化合物J-17、ZJ-16具有PPAR γ激活作用，化合物WXJ-37、ZJ-20、J-13具有PPARS激活作 用。进一步评价化合物在体外水平激活PPARa/ γ /δ的活性，由表2可以看出，化合物ZJ-12的 EC5q为5.30X 10-6 mol/L，在1 X 10-5 mol/L浓度时达到其最大效能百分比(Max%)。化合物J-17、ZJ-16的EC5Q分别为6.97X10- 6 mol/L和1.18X10-5 mol/L，达到其最大效能百分比 (Max%)的浓度分别为3X10-5 mol/L和5X10-5 mol/L。化合物WXJ-37、ZJ-20、J-13的EC5〇分 别为 1.11X10-8 mol/L、1.90X10-9 mol/L和2.73X10-8 mol/L;达到其最大效能百分比 (Max%)的浓度均为IX 10-7 mol/L。
[0022]
【附图说明】： 图1为3(4)-取代烷氧基苯氧烃类PPARs激动剂结构式。
[0023]
【具体实施方式】
[0024] 下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段 均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的 范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本 发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也 属于本发明的保护范围。本发明所述原料均有市售。
[0025] 中间体2_(3或4-羟基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯（1)、2_(3或4-取代烷氧基-苯氧 基)-2-甲基丙酸乙酯（2)、2-(3_羟基苯氧基）乙腈(3)、2-(3_取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4) 的制备方法如前面所述。
[0026] 实施例1. 2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(WXJ-37)的制备 将2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯（lOmmol)溶于四氢 呋喃-甲醇-水(3 :l:l，100ml)，滴加1M氢氧化锂(30ml，30mmol)，室温反应lh，滴加6M盐酸 酸化，抽干，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na 2S04干燥，蒸干，快速柱层析 分离，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮（1:1体积比），得无色油状物2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基） 丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸0. llg，产率31.25%。
[0027] 光谱分析数据JH-NMR (CDCh，400MHz): δ 7.637-7.617 (1H, d, J=8.0Hz,= CH); 7.403-7.383 (1H, d, J=8.0Hz, Ar-H); 7.256-7.198 (3H, m, Ar-H); 6.875-6.843 (2H, m, Ar-H); 6.748-6.726 (2H, d, J=8.0Hz, Ar-H); 4.515-4.487 (2H, t, J=5.6Hz, CH2); 4.247-4.219 (2H, t, J=5.6Hz, CH2); 3.486 (2H, s, CH2); 1.507 (6H, s, CH3). 13C-NMR (CDCb, δ)： 174.96 (C=0), 154.06 (C aro), 149.29 (C aro), 143.05 (=CH), 130.88 (C aro),123.15 (C aro), 122.38 (C aro), 121.74 (2 XC aro), 120.29 (C aro), 114.93 (2XC aro), 109.64 (C aro), 106.74 (C aro), 79.78 (C(CH3)2), 64.21 (CH2), 52.39 (CH2), 30.88 (CH2), 25.38 (2XCH3). MS m/z: 353.13 (M-l). 实施例2. 2-(3-(3-(lH-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-12)的制备 如实施例1所述的方法，不同的是2-(3-(3-(1Η-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯lOmmol，四氢咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氢氧化锂(30ml，30mmol)，6M盐酸酸 化，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮（1〇:1体积比），得无色油状物2-(3-(3-(1!1-吲哚-1-基）丙氧 基)苯氧基)-2-甲基丙酸0.068g，产率19.48%。
[0028] 光谱分析数据：1!!-匪R (CDC13, 400MHz): δ 7.627-7.608 (1H, d, J=7.6Hz， Ar-H); 7.353-7.253 (1H, m, =CH); 7.184-7.060 (4H, m, Ar-H); 6.604-6.466 (4H, m, Ar-H and =CH); 4.367-4.334 (2H, t, J=6.4Hz, CH2); 3.845-3.817 (2H, t, J= 5.6Hz, CH2); 2.277-2.247 (2H, t, J=6.0Hz, CH2); 1.598 (6H, s, CH3). 13C-匪R (CDC13, δ): 176.79 (C=0), 159.65 (C aro), 155.64 (C aro), 135.93 (C aro), 129.71 (C aro), 128.65 (C aro), 128.05 (=CH), 121.53 (C aro), 120.99 (C aro), 119.34 (C aro), 112.69 (C aro), 109.41 (C aro), 109.28 (C aro), 107.38 (C aro), 101.30 (=CH), 79.75 (C(CH3)2), 64.42 (CH2), 42.72 (CH2), 30.89 (CH2), 25.09 (2XCH3). MS m/z: 352.13 (M-l), 354.20 (M+l), 376.13 (M+Na). 实施例3. 2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-16)的制备 如实施例1所述的方法，不同的是2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯lOmmol，四氢咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氢氧化锂(30ml，30mmol)，6M盐酸酸 化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚（1:1体积比），得到2-( 3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基）苯氧 基）-2-甲基丙酸0.1768，产率45.28%，111.口.111.9-114.5°(：。
[0029] 光谱分析数据:MS m/z: 388.20 (M-1), 777.07 (2M-1). 实施例4. 2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-20)的制备 如实施例1所述的方法，不同的是2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 lOmmol，四氢咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氢氧化锂(30ml，30mmol)，6M盐酸酸化，洗 脱剂为乙酸乙酯:石油醚（1:1体积比），得无色油状物2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸0. 〇47g，产率14.63%。
[0030] 光谱分析数据:MS m/z: 286·〇7 (M-ι), 288·2〇 (M+1), 597.00 (2M+Na). 实施例5. 3-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）甲基)吡啶(J-13)的制备 在烧瓶中投入甲苯（12 ml)，中间体2-(3-(吡啶-3-甲氧基)苯氧基）乙腈(5 mmol)，三 乙胺盐酸盐（1.24 g，9 mmol)，叠氮化钠(0.56g, 8mmol), 120°C下加热搅拌回流48h，保温 结束后降至室温，加入冰水，分取水层，用盐酸调节至pH=l，析出固体，抽滤，快速柱层析分 离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1体积比），即得白色固体3-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基） 苯氧基）甲基）吡啶1.34 8，产率94.82%，1114.172.4-175.1°(：。
[0031] 光谱分析数据：1!1-匪1?(0150-(16，4001〇^):5 8.671(1!1，8，厶广!1);8.558-8.548(1H, d, J=4.0Hz, Ar-H); 7.878-7.859 (1H, d, J=7.6Hz, Ar-H); 7.449-7.417 (1H, m, Ar-H); 7.261-7.220 (1H, t, J=8.2 Hz, Ar-H); 6.751-6.657 (3H, m, Ar-H); 5.460 (2H, s, CH2); 5.145 (2H, s, CH2).13C-NMR (DMS〇-d6， 101MHz): δ 159.30 (2XC aro), 158.60 (C=N), 149.14 (C aro), 149.04 (C aro), 135.70 (C aro), 132.46 (C aro), 130.20 (C aro),123.59 (C aro), 108.05 (C aro), 107.45 (C aro), 102.06 (C aro), 66.97 (CH2), 59.34 (CH2). MS m/z: 241.13 (M+l), 263.07 (M+Na), 480.60 (M+l), 502.73 (2M+Na). MS m/z: 282.03(M-1), 283.03(M), 284.22 (M+l), 305.98(M+Na). 实施例6. 9-(2(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）乙基)-9H-咔唑(J-17)的制备 如实施例5所述的方法，不同的是甲苯（121111)，2-(3-(2-(9!1-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧 基）乙腈(5 mmol)，三乙胺盐酸盐（1.24 g，9 mmol)，叠氮化钠(0.56g, 8mmol)混合，洗脱剂 为二氯甲烷：甲醇(30:1体积比），得白色固体9-( 2(3-( (2H-四唑-5-基）甲氧基）苯氧基）乙 基）-9H-咔唑0 · 206g，产率10 · 70%，m.p. 199 · 8-202 · 1°C。
[0032] 光谱分析数据^H-NMR (DMS〇-d6, 400MHz): δ 8.155-8.136 (2H, d, J=7.6 Hz, Ar-H); 7.693-7.672 (2H, d, J=8.4 Hz, Ar-H); 7.484-7.443 (2H, m, Ar-H); 7.228-7.190 (2H, m, Ar-H); 7.161-7.120 (1H, t, J=8.2 Hz, Ar-H); 6.602-6.576 (1H, m, Ar-H); 6.523-6.511 (1H, t, J=2.4 Hz, Ar-H); 6.472-6.446 (1H, dd, J=8.4 Hz, Ar-H); 5.391 (2H, s, CH2); 4.812-4.786 (2H, t, J=5.2 Hz, CH2); 4.370-4.344 (2H, t, J=5.2 Hz, CH2). 13C-匪R (DMS〇-d6, 101MHz): δ 159.28 (C aro, C=N), 158.48 (C aro), 140.20 (2XC aro), 130.11 (C aro), 125.62 (2XC aro), 122.11 (2XC aro), 120.12 (2XC aro), 118.88 (2XC aro), 109.57 (2XC aro), 107.85 (C aro), 107.23 (C aro), 101.41 (C aro), 66.45 (CH2), 59.30 (CH2), 42.00 (CH2). MS m/z: 384.13 (M-l), 385.20 (M), 386.07 (M+l)。
[0033] 实施例7 结晶形态的艾拉莫德片剂制备 一 ·处方
二、用下述成分制备硬明胶胶囊 用量_ 童量浓度 ZJ-16 ：20rng : 1:0.以： 干淀粉 ：2G0:趣 4：3,0^ 硬脂酸镁 ：10 mg '么:· 将上述成分混合后，以460 mg填充入硬明胶胶囊中。
[0034] 实施例8 m/w :童量浓度：·: J^13 l：Omg； 1?-秦; 淀粉 45 ； iiig； 45, Ot' 羧甲基淀粉钠盐 S.::5:rag L ..硬脂酉對美.. 0.：5mg; 0-5^ 滑石粉 :1 ifig： ：1. ：〇^： 将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀 释法加到辅料中，每次加时充分混匀2 - 3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55°C通 风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
【主权项】
1. 具有3(4)-取代烷氧基苯氧烃类结构的PPARs激动剂，其结构通式如下：其中Ri为3-(1_苯并咪唑）丙基、3-(1_吲哚)丙基、2-(1_咔唑）乙基、1-(3_吡啶）甲基，R2 和R3同时为H或甲基，R4为羧基或四氮唑环。2. 权利要求1所述的3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的PPARs激动剂，其特征在于，其 典型的化合物如下： 2-(4-(3-(lH-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(WXJ-37); 2-(3-(3-(lH-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-12); 2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-16); 2- (3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-20); 3- (3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）甲基)吡啶(J-13) 9-(2(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）乙基)-9H-咔唑(J-17)。3. 权利要求2所述3 (4 )-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的PPARs激动剂的制备方法，其特 征在于： 1) 将中间体2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯（2)10mmol溶于四氢呋喃-甲醇-水100ml溶液，其四氢呋喃：甲醇:水的体积比为3:1:1，滴加1M氢氧化锂30 ml，室温 反应lh，滴加6M盐酸酸化，抽干，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤3次，无水 Na2S0 4干燥，过滤，蒸干，快速柱层析分离，得羧酸化合物WXJ-37、Z J-12、Z J-16、Z J-20;2) 在烧瓶中投入甲苯12 ml，中间体2-(3_取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4)5 mmol，三乙胺 盐酸盐9 mmol，叠氮化钠8mmol，120°C下加热搅拌回流48h，保温结束后降至室温，加入冰 水，分取水层，用盐酸调节至pH=l，析出固体，抽滤得粗品，快速柱层析分离，得四氮唑类衍 生物 J-13、J_17;上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为:WXJ-37、ZJ-12用二氯甲烷/丙酮;ZJ-16、ZJ-20用乙酸乙酯/石油醚;J-13、J-17用二氯甲烷/甲醇； 上述取代基R分别为:3-(1_苯并咪唑）丙基、3-(1_吲哚）丙基、2-(1_咔唑）乙基或1-(3_ 吡啶）甲基。4. 权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-(3或4-取代烷氧基-苯氧 基)-2_甲基丙酸乙酯2是按如下步骤制备的： (1) 中间体2-(3或4-羟基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯1的制备方法： 将对苯二酸或间苯二酸20mmol溶于丙酮50ml，加入碳酸钾20mmol，催化量的碘化钠，搅 拌下缓慢滴加溴-2-甲基丙二酸乙酯1 Ommo 1的丙酮50ml溶液，加毕，65 °C加热回流反应 72h，TLC，过滤，蒸干滤液，得2-(3或4-羟基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯1的粗品，快速柱分离， 得无色油状物1; (2) 中间体2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯2的制备方法： 将氯化物lOmmol溶于丙酮50ml，碳酸钾24mmol，催化量Nal，加入2-(3或4-羟基苯氧 基)-2_甲基丙酸乙酯1 lOmmol，65°C加热回流反应24h，过滤，减压蒸馏脱去溶剂，快速柱层 析分离，得到酯类中间体2_(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯2。5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-(3_取代烷氧基-苯氧 基）乙腈4是按如下步骤制备的： (1)中间体2_( 3_羟基苯氧基）乙臆3的制备方法： 将间苯二酸120mmol溶于丙酮300ml，加入碳酸钾120mmol以及催化量的碘化钠，在搅拌 下缓慢滴加氯乙腈60mmo 1的丙酮300ml溶液，65 °C加热搅拌，回流16h，通过TLC进行反应检 测，反应结束后过滤，减压蒸馏以脱去溶剂，快速柱分离，得白色固体2-(3_羟基苯氧基）乙 臆3; (2 )中间体2_( 3-取代烷氧基-苯氧基）乙臆4的制备方法： 将氯化物40mmol溶于丙酮200ml，加入碳酸钾96mmol，碘化钠催化量，2_(3_羟基苯氧 基）乙腈3,40mmol，65°C加热搅拌，回流12h，通过TLC进行反应检测，反应结束后过滤，减压 蒸馏以脱去溶剂，快速柱分离，得无色油状物2-(3_取代烷氧基-苯氧基)乙腈4。6. -种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的具有3(4)-取代烷氧基苯氧烃类 衍生物的PPARs激动剂与药学上可接受的药用辅料。7. 权利要求1所述的具有3(4)-取代烷氧基苯氧烃类衍生物的PPARs激动剂在用于制备 n型糖尿病以及与之相关的代谢性疾病方面的应用。8. 权利要求7所述的应用，其中所述的n型糖尿病以及与之相关的代谢性疾病指的是 肥胖、高血压和血脂异常。
【文档编号】C07D213/30GK106045894SQ201610406349
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】程先超, 王润玲, 张君, 王雪焦
【申请人】天津医科大学