OA中，可以以一天给药两次 或者一天给药一次使用。所述是一显著改进，因为更低的配量伴随更好的患者顺应应，这是 治疗慢性病患的一重要因素。
[0110] 每次施用的适当的量通常将取决于关节的大小，其可根据每个个体和每个关节而 变化，然而，适当的量可以是〇. 5 μ Ι/cm2至4. 0 μ Ι/cm2。优选地，量是2. 0 μ Ι/cm2至3. 0 μ 1/ cm2。在一优选方面，剂量是每天1、2、3或4次，每一剂量是0. lmL_4mL。在一优选方面，剂 量是每天两次，每个剂量2mL (总计4mL/天）。
[0111] IV.药代动力学性质
[0112] 体内工具可证实是否局部用粘稠溶液剂的变化影响局部递送。FDA已确定四种用 于研宄的潜在技术：
[0113] (1)药代动力学研宄可用于显示效力和/或测定局部用粘稠溶液剂的产品性能。 可进行对药代动力学或临床终点的生物等效性研宄，以显示两种不同局部用粘稠溶液剂间 的等效性。对于许多局部用粘稠溶液剂，可在血浆中，检测到达体循环的药物的量，并在粘 稠溶液剂间进行比较，尽管其与局部递送的关系还是未知的。
[0114] ⑵皮肤剥离移除皮肤的顶层，用于测定药物浓度。
[0115] (3)微透析涉及将小的半渗透性的毛细管在皮肤下插入真皮中约1000mm。毛细管 是药物可透过的；因此，当灌注液流过毛细管时，其从组织的细胞外液吸收药物。
[0116] (4)近红外光谱法检测独特信号，其指示特定药物的浓度，并向皮肤提供非侵袭性 药物递送测定的可能性。
[0117] 参见在FDA.gov网站上可得到的日期为2007年5月1日的非专利药关键路径机 会，药物评价和研宄中心，制药科学，非专利药办公室(Critical Path Opportunities for Generic Drugs.Office of Generic Drugs, Office of Pharmaceutical Science,Center for Drug Evaluation and Research)。皮肤刺激和敏感研宄还可以辅助测定局部用粘稠 溶液剂间的生物等效性，尤其是差异涉及潜在的穿透促进剂。参见FDA关于双氯芬酸钠的 指导草案(FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium), 2011 年 6 月修正的。
[0118] 文中公开的粘稠溶液剂（局部用双氯芬酸制剂）包含治疗有效量的双氯芬酸钠， 以便溶液剂施用后，患者快速获得足够的双氯芬酸血浆浓度（例如，大约4-12小时内诸如 大约4、5、6、7、8、9、10、11或12小时），并在溶液剂施用后，维持疼痛减轻大约12小时。尽 管血浆中检测到的双氯芬酸体循环不直接与局部递送相关，但是在一些情况下，FDA依赖药 代动力学数据，以测定两种局部用双氯芬酸溶液的生物等效性。对于AUC和C max的几何均数 的比率（测试：参照），如果90%的置信区间位于80%-125%，那么测试与参照是生物等价 的，并推定提供与参照相似的治疗效果。参见FDA关于双氯芬酸钠的指导草案（FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium) , 2011 年 6 月修正的。
[0119] 当局部施用至个体时，文中公开的局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬酸钠的大 约10. 0ng/mL至大约25. 0ng/mL的平均Cmax(血衆峰浓度）为特征的血衆模式（profile)。在 另一实施方案中，双氯芬酸钠的平均C max可以是大约12. 4ng/mL至大约19. 5ng/mL。在另一 实施方案中，双氯芬酸钠的平均Cniax可以是大约12. 5、13. 0、13. 5、14. 0、14. 5、15. 0、15. 1、 15. 2、15· 3、15· 4、15· 5、15· 6、15· 7、15· 8、15· 9、16· 0、16· 5、17· 0、17· 5、18· 0、18· 5、19· 0 或 19. 5ng/mL。并且，在稳态的双氯芬酸钠的平均Cmax可以是大约12. 0ng/mL至大约30.0 ng/ mL或者大约15. 6ng/mL/mg至大约25. 0ng/mL/mg。在另一实施方案中，在稳态的双氯芬酸 钠的平均 Cniax可以是大约 15. 5、16· 0、16· 5、17· 0、17· 5、18· 0、18· 5、19· 0、19· 5、19· 6、19· 7、 19. 8、19· 9、20· 0、20· 5、21· 0、21· 5、22· 0、22· 5、23· 0、23· 5、24· 0、24· 5 或 25. 0ng/mL。
[0120] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约60.0 ng ^hrZmL至大约140.0 ng ^hrZmL的平均AUCch12为特征的血衆模式。在另 一个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUC ch12可以是大约76. Ong ^hrAiL至大约124. Ong ^hr/ mL。在另一实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUCch12可以是大约75. 0、80. 0、85. 0、90. 0、91. 0、 92. 0、93· 0、94· 0、94· 5、95· 0、95· 5、96· 0、96· 5、97· 0、97· 5、98· 0、99· 0、99· 5、100· 0、105· 0、 110. 0、115· 0、120· 0 或 125. Ong · hr/mL。
[0121] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约IOOng ·1ι;γ/ιΛ至大约300ng ^hiVmL的平均AUCch24为特征的血衆模式。在另一 个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUC ch24可以是大约150ng · hr/mL/mg至大约250ng · hr/ mL。在另一个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUCchm可以是大约150、155、160、165、170、 175、180、185、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、205、210、215、220、225、 240、235、240、245或250ng · hr/mL。此外，在稳态的双氯芬酸钠的平均AUCch24可以是大约 200ng · hr/mL 至大约 450ng · hr/mL 或者大约 250ng · hr/mL 至大约 405ng · hr/mL。在另一 个实施方案中，在稳态的双氯芬酸钠的平均AUCch24可以是大约250、260、270、280、290、300、 310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、330、340、350、 360、370、380、390、400 或 405ng · hr/mL。
[0122] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约4. O小时至大约12. O小时的中值Imax (到血浆峰浓度的时间）为特征的血浆模 式。在另一实施方案中，双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约6. O小时至大约10.0 小时。在 另一实施方案中，双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5、 8. 0、8. 5、9. 0、9. 5、10. 0、10. 5、11. 0、11. 5或12. 0小时。并且，在稳态的双氯芬酸钠的中值 Tmax可以是相对于最后剂量施用的时间的大约0小时至大约12. 0小时或者大约0. 5小时至 大约8. 0小时。在另一实施方案中，在稳态的双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约0. 5、1. 0、 1. 5、2. 0、2. 5、3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5 或 8. 0 小时。
[0123] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约195. 51±166. 03ng · h/mL的双氯芬酸AUCq_24。
[0124] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约15. 57±12. 96ng/mL的双氯芬酸Cmax。
[0125] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约319. 51±162. 36ng · h/mL的双氯芬酸稳态AUCq_24。
[0126] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约19. 79±10. 12ng/mL的双氯芬酸稳态C_。
[0127] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约76. Ong · hr/mL至大约124. Ong · hr/mL的双氯芬酸平均AUCq_12。
[0128] 在一些方面，当从手泵100(图1)施用时，文中描述的局部用双氯芬酸制剂实现文 中公开的血浆模式。在一方面，手泵递送0. 5-5mL/泵动作诸如1、2、3、4或5mL/泵动作。在 优选方面，泵动作是ImL/泵。
[0129] 在一些方面，本发明提供用局部用双氯芬酸制剂治疗人类患者膝盖的骨关节炎的 体征和症状的方法，所述方法包括：
[0130] 从包装于药学上可接受的手泵的局部用双氯芬酸制剂，分配治疗有效量的双氯芬 酸；
[0131] 将治疗有效量的双氯芬酸施用至膝盖；并且，其中制剂施用后的4-12小时诸如4、 5、6、7、8、9、10、11或12小时以及其间的所有分数内，患者达到双氯芬酸治疗血液水平，并 在制剂施用后，保持疼痛减轻大约12小时。
[0132] 在一方面，为患者提供下述说明。1)移除泵帽。2)为了使泵启动（prime)，在保持 瓶子在直立但倾斜的位置的同时，将泵数次向下坚定且完全地压到纸巾或织物中，直到一 些研宄药物出来。3)使泵启动后，瓶子是即用的，且不需要再次启动。4)为了分配药物，坚 定而完全地压下泵头，以向手掌分配药物。释放泵头。5)将药物均匀地施用在整个施用面 积上。
[0133] V.实施例
[0134] 实施例1显示IOOmL Rexam Sof'Bag瓶子的性能评价，其具有用于局部用双氯芬 酸钠2. 0% w/w的ImL分配泵。
[0135] 1.概要
[0136] 完成该当前研宄，以评价Rexam Sof' Bag容器的剂量递送性质，所述容器具有用于 局部用双氯芬酸钠凝胶剂2.0% w/w的计量泵。历经1个月（16个工作日）的一段时间， 对16个容器进行研宄。结果显示当充至全部容量时，容器能高精确度地始终如一地递送所 需数的剂量。从每个容器递送的平均单位剂量重量从0. 97-0. 99g变化，其完全在目标剂量 (L