避免溢出，先将2mL(2泵）局部用粘稠溶液剂分配至手中，然后到膝盖上。将局部 用粘稠溶液剂均匀地围绕膝盖的前面、后面和侧面涂抹。在另一个膝盖上，重复操作，保证 施用至完全干燥。治疗是以BID(6:00AM和6:00PM)施用。对于两治疗，测定双氯芬酸下面 的PK参数：
[0200] 第1天：第一个给药间隔0-12h的血浆浓度曲线下面积（AUCch12)和调整至时间 OI^(AUCch24)的血浆浓度曲线下面积、观察到的最大血浆浓度（Cmax)以及观察到最大血 浆浓度的时间（T max);第8天：调整至时间0-24h的最后给药间隔的AUC(AU(V24SS)、稳态 Cmax (Cmax )Tmax (Tmax )〇
[0201] 在第1天和第8天历经0_12h的给药间隔，计算局部用粘稠溶液剂的AUCch12* AUCQ_12SS。从而可每日评价每一治疗的暴露量间的比$父，将AUC ch24和AUC Q_24ss计算为2% w/ w双氯芬酸钠局部用粘稠溶液剂AUCch1JP AUC X 2。
[0202] 初次施用局部用粘稠溶液剂后，6h内，双氯芬酸的平均血浆浓度迅速增加，并保持 上升，直到在24h达到14. 65ng/mL(12. 38)的平均值（SD)。稳态测量（第2-8天早上剂量 之前）显示24-168h，双氯芬酸的平均浓度保持在12-16ng/mL。在第8天，局部用粘稠溶液 剂具有 322. 57ng .h/mL 的 AUCQ_24SS(52%变异系数[CV])和 19. 99ng/mL 的 Cmaxss(51% CV)。 在第 8 天，局部用粘稠溶液剂具有 251. 24ng ·1ι/ιΛ(61% CV)的 AUCch24sS和 14. 61ng/mL(63% CV)的 cmaxss。
[0203] 个体间的高变异性是局部用制剂的特征。下面表5中给出对于局部用粘稠溶液剂 计算的双氯芬酸的PK参数的算术平均值和SD。
[0204] 表5 :完成试验的个体的第1天和第8天双氯芬酸PK参数总结
[0205]
[0206] aTmaJP T maf表示为中位值（范围）
[0207] 131'_^是相对于最终剂量的施用时间
[0208] 实施例4
[0209] 表6提供51个健康人类志愿者的双氯芬酸药代动力学参数，将本发明的2. 0% w/ w双氯芬酸钠局部用粘稠溶液剂（从实施例1的手泵A分配的）局部施用至所述志愿者的 两个膝盖（2mL[40. 4mg]/膝盖），一天两次，连续施用7. 5天。
[0210] 表 6
[0211]
[0213] 数据表示平均值+/_标准偏差
[0214] 应该理解：文中所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，且根据其的各种修饰 或改变将被提示给本领域技术人员，并应包括在本申请的精神和范围内以及附加的权利要 求书的范围内。文中引用的所有出版物、专利和专利申请在此以其全部内容引入文中作为 参考，用于所有目的。
【主权项】
1. 施用推荐剂量的粘稠溶液剂中的局部镇痛药的方法，所述方法包括： 开动手泵，所述开动： a) 使具有与其连接的杆的挺杆压缩弹簧，且杆相对于活塞滑动，并进入计量室，该计量 室容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药； b) 使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药流入所 述杆的通道或者开口；然后 c) 当挺杆的限制器与活塞的限制器连接时，使活塞冲击，其中通过挺杆的输出管排出 第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，所述挺杆通过弹簧的作用回升；然后 d) 使计量室的出口阀关闭，并在计量室内部形成真空，并填充所述计量室； e) 任选重复步骤a)至d)，以递送推荐剂量；和 f) 将粘稠溶液剂涂敷在皮肤上。2. 权利要求1的方法，其中局部用镇痛药包括双氯芬酸钠。3. 权利要求2的方法，其中粘稠溶液剂是大约1. 5重量％至大约3重量％的双氯芬酸 钠。4. 权利要求3的方法，其中粘稠溶液剂是大约2重量％的双氯芬酸钠。5. 权利要求1的方法，其还包含： 从容纳粘稠溶液剂的密封袋中，抽吸第二个预定量的局部用镇痛药，由此收缩袋子。6. 权利要求5的方法，其中袋子包含金属且被聚酯或聚乙烯内衬或者包被。7. 权利要求6的方法，其中金属包括铝。8. 权利要求1的方法，其中手泵是长形的，且当长形的手泵相对于重力矢量保持角度 时，开动发生。9. 权利要求1的方法，其中手泵是长形的，且当长形手泵相对于重量矢量倒置时，开动 发生。10. 权利要求1的方法，其中所述皮肤覆盖膝关节。11. 用于治疗骨关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括： 压下手泵，以从手泵分配1/n剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中n是正整数， 其中手泵被配置以分配政府监管机构批准的相应标签所指明的容许量范围内的剂量的1/ n ;和 在皮肤上涂敷局部用溶液剂。12. 权利要求11的方法，其中手泵包括限定计量室的壳、具有与其连接的杆的挺杆，其 沿着活塞滑动，并进入计量室，使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中 的局部用镇痛药流入所述杆的通道；并通过挺杆的输出管。13. 权利要求11的方法，其中剂量容差是±20%。14. 权利要求11的方法，其中剂量容差是±10%。15. 权利要求11的方法，其中n = 1，因此压下手泵分配完整剂量的粘稠溶液剂中的局 部用粘稠镇痛药。16. 权利要求11的方法，其中n = 2,其中压下手泵两次，分配半日剂量的粘稠溶液剂 中的局部用粘稠镇痛药。17. 权利要求11的方法，其中政府管理机构是美国食品和药物管理局（FDA)。18. 用于粘稠溶液剂中的局部用镇痛药的分配系统，所述系统包含： 粘稠溶液剂中的局部用镇痛药包括双氯芬酸钠； 容纳粘稠溶液剂的密封袋；和 与粘稠溶液剂流体流通的手泵，手泵包含： 限定计量室的泵壳； 挺杆，该挺杆具有与其连接的杆，其压缩弹簧，并沿活塞滑动，并进入计量室，该计量室 容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中针对1/n剂量的双氯芬酸钠的通过 量，设置计量室的大小，其中n是正整数，其中通过挺杆的输出管排出第一预定量的粘稠溶 液剂中的局部用镇痛药，挺杆通过弹簧的作用回升，以分配政府监管机构批准的相应标签 所指明的容许量范围内的剂量的1/n。19. 权利要求18的系统，其中容纳粘稠溶液剂的密封袋排除空气，由此保证手泵和密 封袋从相对于重力矢量的任何方向分配粘稠溶液剂。20. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂具有大约500至大约2000厘泊的粘度。21. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂具有大约3至大约25厘泊的粘度。22. 权利要求18的系统，其还包含： 包封所述袋的瓶子。23. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、羟丙纤维素和水。24. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、甘油和水。25. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约195. 51±166. 03ng ? h/mL的AUCq_24。26. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约15. 57±12. 96ng/mL的Cmax。27. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约319. 51 ±162. 36ng ^hAiL的稳态AUCq_24。28. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约19. 79±10. 12ng/mL的稳态Cmax。29. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约76. Ong ? h/mL至大约124. Ong ? hr/mL的 平均 AUCch12。30. 用局部用双氯芬酸制剂治疗人患者膝盖的骨关节炎的体征和症状的方法，所述方 法包括： 从包装于药学上可接受的手泵中的局部用双氯芬酸制剂，分配治疗有效量的双氯芬 酸； 向膝盖施用治疗有效量的双氯芬酸， 其中施用制剂后约4-12小时内，患者获得治疗血液水平的双氯芬酸，并在施用制剂 后，保持疼痛减轻大约12小时。31. 权利要求30的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约1.5重量％至大约3重 量％的双氯芬酸钠。32. 权利要求31的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约1. 5重量％的双氯芬酸钠。33. 权利要求31的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约2. O重量％的双氯芬酸钠。34. 权利要求30的方法，其中将治疗有效量的双氯芬酸通过两次完全压下手泵进行分 配。35. 权利要求34的方法，其中分配和施用步骤是一天进行两次。36. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 195. 51 ± 166. 03ng ? h/mL 的 AUC0_24。37. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 15. 57±12. 96ng ? h/mL 的 C-。38. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 319. 51 ± 162. 36ng ? h/mL 的稳态 AUC。％。39. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 19. 79±10. 12ng ? h/mL 的稳态 C-。40. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 76. Ong ? h/mL 至大约 124. Ong ? hr/mL 的 AUCch12。41. 权利要求30的方法，其中制剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、甘油和水。42. 权利要求30的方法，其中制剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、羟丙基纤维素和水。
【专利摘要】本发明提供用于受控地分配计量分配系统中包含的局部用镇痛药的系统和方法。所述系统和方法可用于治疗骨关节炎的体征和症状。所述方法包括压下手泵，以从手泵分配一定剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中手泵被配置以分配政府监管机构批准的相应标签所指明的容许量范围内的剂量；和在膝盖上涂敷所述局部用溶液剂。
【IPC分类】F04B9/14, B05B11/04, A61M35/00, B65D83/76, A61J1/00, G01F11/02
【公开号】CN104884175
【申请号】CN201380067362
【发明人】T·德赛, N·T-C·沃, B·D·多提, R·J·布伦德尔, B·岳
【申请人】努沃研究公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月22日
【公告号】CA2888942A1, EP2908957A1, US20140113970, WO2014066427A1