OOg)的5%范围内。每个瓶的单位剂量重量标准偏差稳定于O.Olg。
[0137] 2.介绍
[0138] 局部用双氯芬酸钠凝胶剂2. 0% w/w是在研宄中用于治疗膝盖骨关节炎的体征和 症状的药物。
[0139] 根据FDA指导文件"用于包装人类药物和生物制品的容器密闭系统（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologies)"，容器性质包括"功能 性和/或药物递送"研宄。进行所述研宄，以评价下述性能方面：容器启动（container priming)参数、递送准确度和精确度、一致性剂量的数目、归还（restitution)百分数、残 余体积和浪费体积。
[0140] 3.材料、设备、方法和步骤
[0141] 用Rexam瓶子和泵头进行研宄。Rexam IOOmL瓶的内部小袋具有半巴的压力等级 (7. 2psi)。研宄期间，所有设备包括压力计和天平是在校准范围内。
[0142] 历经总计十六（16)个工作日研宄递送性质。填充容器，启动泵，并且完成前两次 分配环节（dispensing session)。在所述研宄期间，将容器IC存于室温下。
[0143] 4.结果和讨论
[0144] 4. 1.容器填充重量和可递送的
[0145] 填充前，在6psi下，用手让瓶子膨胀（inflated)。将每个容器充至全部容量：恰 好在瓶颈的底部以下和肩的顶部。填充之前和之后，以及分配之前和之后，记录容器重量。 计算容器填充容量和可递送的重量。通过各个单位剂量重量的总和，还可计算从每个容器 收集的样品总重。
[0146]
[0148] 在本研宄所用的填充条件下，可递送的重量（递送总量）结果满足USP〈698>对于 多剂量容器的要求。平均可递送重量是120g最低要求的NLT100 %，且没有一个值是低于最 小值的95%。
[0149] 4· 2.启动要求（Priming requirement)
[0150] 将瓶子分配开始时收集的起始数据用于评价完全启动泵所需开动（actuation) 的数目。数据表明一旦排出产品，下一次开动总是产生全剂量。
[0151] 图3A-3B显示链图（图3A)和从所有容器的第一个一致性剂量的统计学总结（图 3B) 〇
[0152] 启动的开动数取决于容器填充水平。在本项研宄中，将所有容器填充至全部容量， 并且需要两次、三次、四次或五次开动，以完全启动泵，这取决于瓶子填充得如何满。
[0153] 研宄结果表明每个瓶子能递送超过120个的一致性剂量。对于一致性和对所有容 器的比较，在该环节，仅分析了启动后，前120个连续剂量。
[0154] 4. 4中描述了启动期间和结束时的一致性剂量。
[0155] 4. 3. L全面统计
[0156] 下面表2列出了全面统计。对于所有16个容器，在120个单位剂量中，剂量数33 始终是最小的剂量。这由静置两周后，通过泵头的溶剂蒸发引起。
[0157]
[0159] 4.3.2.能力分析
[0160] 现在推荐的产品规格需要平均剂量重量是0. 8-1. 2g。如上面表2中所示，平均单 位剂量重量完全在规格范围内。为了进一步检测容器泵性能，对通过容器分组的所有单位 剂量进行能力分析。结果显示一致递送0.8-1. 2g范围中的单位剂量的高能力。即使当范 围设定在〇. 9-1. lg，也得到2. 89的全部Cpk和1. 86的Ppk。如果从分析中排除特殊事件 即剂量数33,那么能力数将是更高的。
[0161] 图4A-4B总结能力分析结果。
[0162] 表2A(下面）显示测试的其他泵设计间的比较、经验数据。测试了三种泵的启动 要求、分配的量的准确度和精确度、瓶中剩余的残留产品等。表中反应了准确度和精确度。
[0163]
[0165] 如表中所示，泵A的设计（即1.0 Og的0· 02g范围内）比泵B(即1.0 Og的0· 03g 范围内）和泵C(即1.0 Og的0. 18g范围内）更准确地分配产品。分配准确度是重要的，从 而产品不需要再配制（例如，稀释，变得更强壮），来使泵分配正确的剂量。避免再配制在获 得产品上市的管理验收方面节省时间和努力。在价廉、可靠和消费者友好的分配器中，准确 和精确分配的剂量提高了镇痛药的安全性和功效。
[0166] 还如表中所示，泵A的设计（即，其平均值的O.Olg标准偏差内）比泵B(即，其平 均值的0.03g标准偏差内）和泵C(即，其平均值的0.06g内）更精确地分配产品。分配的 精确度是重要的，以便剂量是可重复的。类似地，产品的最大和最小单次开动应该接近平均 值，以便使剂量异常值最小化。
[0167] 因此，已显示与本发明的实施方案一致的泵A比泵B和C更好。
[0168] 4. 3. 3.过程控制分析
[0169] 图5是X-bar/S图，其用于评价分配研宄的统计控制。上部的图每个点表示所有 16个容器的平均单位剂量重量，并且下部的图显示所有相应的标准偏差。该图确证每个单 位剂量0. 98g的全部平均值，具有0.0 lg的标准偏差。尽管几个数据点落在±3 σ带的外 面，全部分配看起来是呈良好统计控制的。由于长期贮存后的产品蒸发，剂量数33是一个 特殊原因事件。分配阶段后期之前，低剂量的接近检查显示它们中的许多在上午与第一个 单位剂量相同，还归因于轻微的蒸发。末期的平均单位剂量重量减少是由容器中的低产品 量引起的。总之，单位剂量重量保持稳定，且完全位于0.9-1. Ig范围内。图5显示单位剂 量的统计过程控制图。
[0170] 4. 4. -致性剂量的数目
[0171] 上面分析的所有120个剂量位于产品规格0. 8-1. 2g范围内，它们还满足策略中提 出的下述更紧密的限度内：任何20个连续剂量内，至多2个剂量超出0. 9-1. Ig范围，且没 有一个超出0.8-1. 2g范围。
[0172] 基于上述标准，得到另外的一致性剂量。根据所述策略，在第一产品排出后，完成 三次开动。如4. 2中讨论的，所有三次开动是一致性剂量。120个单位剂量分配后，还得到 更多的一致性剂量。总之，一致性剂量的总数是126-132。
[0173] 4. 5.总浪费量
[0174] 总浪费量包括启动剂量、最终的不一致性剂量、以及容器中剩余的残留量。平均总 浪费量是6. 58g，标准偏差I. 12g。
[0175] 4. 6.膨胀压和填充容量
[0176] 在6psi膨胀后，将所有容器填充至相同的水平。平均填充重量是134. 06g，标准偏 差 1.21g。所述值是 131.57-136.08g。
[0177] 脱离所述策略，进行研宄，以评价膨胀压对填充容量的影响。完成ANOVA分析，并 将结果总结于下文中。利用Fisher配对检验，将每个压力下的平均容量与所有其他压力下 的容量进行比较。下述压力间，观察到填充容量的统计学差异：3和5&以上，4和5&以上， 5 和 7psi。
[0179] 上述是压力对填充容量影响的ANOVA总结。
[0180] 4. 7.推荐的最小填充重量
[0181] 一致性剂量的数目直接取决于容器填充重量和单位剂量重量。基于8g的保守总 浪费量，对不同单位剂量重量，建议下述最小填充重量。
[0182]
[0183] 5.结论
[0184] 具有分配泵的Rexam Sof'BaglOOmL容器能以高准确度和精确度递送NLT 120 单位剂量的Pennsaid凝胶剂。从所有容器递送的平均单位剂量重量是0. 98g，标准偏差 0.0 lg。历经30个分配期（dispensing sessions)& -个月的研宄期，剂量递送性质保持稳 定。
[0185] 6.偏差
[0186] 所述策略指定132g(范围131_133g)的目标填充重量。然而，为了评价在 6psi的设定压力下的填充容量变化，将所有容器填充至全部容量。实际填充重量是 131.57-136. 08g〇
[0187] 实施例2 :2. 0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂（多剂量）的临床药代动力 学分析
[0188] 在进食条件下，将本发明的2.0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂每12±0. 5 小时局部施用至两个膝盖（2mL[40. 4mg] /膝盖），连续施用7. 5天。个体从实施例1的手泵 A中分配所述溶液剂，并将局部用粘稠溶液剂施用至干净的干燥皮肤上。为了避免溢出，先 将2mL(2泵）局部用粘稠溶液剂分配至手中，然后到膝盖上。将局部用粘稠溶液剂均匀地 围绕膝盖的前面、后面和侧面涂抹。在另一个膝盖上，重复操作，保证施用至完全干燥。
[0189] 测定双氯芬酸钠的下述药代动力学参数：
[0190] 第1天：观察到的最大血浆浓度（Cmax)、达到Cmax的时间（T max)，以及对于0-12小 时给药间隔的血浆浓度曲线下面积（AUCch12)和调整至0-24小时的血浆浓度曲线下面积 (AUC ch24);
[0191] 第8天：稳态参数!AUCch24sS;观察到的最大稳态血浆药物浓度（C _ss)，在稳态观察 到的达到Cmax的时间（Tmax ss)。
[0192] 测定双氯芬酸的药代动力学参数，并计算历经0-12小时给药间隔的局部用粘稠 溶液剂的药代动力学参数。下面表4中给出计算的局部用粘稠溶液剂双氯芬酸药代动力学 参数的算术平均值和SD :
[0193] 表4 :完成研宄的个体的第1天和第8天双氯芬酸药代动力学参数总结
[0194]
[0195] 1_和T _%作为中值（范围）提供。
[0196] bTmaxss是相对于最终剂量的施用时间。
[0197] 初次给药局部用粘稠溶液剂后，6小时内，双氯芬酸的平均血浆浓度迅速增加，并 持续上升直至24小时。稳态测量（第2-8天的早上剂量之前）显示从24-168小时，双氯 芬酸的浓度保持上升的大约20ng/mL。在168小时最终给药后的立即测量显示双氯芬酸浓 度增加大约10倍，在192小时（最终给药后的24小时）逐渐降低至10ng/mL。
[0198] 实施例3 :2. 0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂（多剂量）的临床药代动力 学分析
[0199] 将本发明的2.0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂局部施用至两个膝盖 (2mL[40.4mg]/膝盖），一天两次，连续施用7.5天。日总剂量是大约162mg。将局部用粘稠 溶液剂用各含有120mL的剂量计量泵聚丙烯瓶提供。每泵分配大约ImL的局部用粘稠溶液 剂。个体从实施例1的手泵A中分配溶液，并将局部用粘稠溶液剂施用至干净的干燥皮肤 上。为了