专利名称：纳米微粒组合物及其相关方法
纳米微粒组合物及其相关方法背景
本发明一般涉及形成稳定的水性混悬液的纳米微粒组合物，特别是基于过渡金属氧化物的纳米微粒组合物。这样的纳米微粒组合物被用于包括诊断显像的各种应用。纳米微粒，即其直径以纳米适当测量的颗粒，已被考虑用于广泛种类的最终用途。这些用途中的一些需要相当程度的亲水性。然而，在许多情况下，纳米微粒所基于的材料可能缺乏这种属性。例如，对于用作MR和/或X-射线成像的造影剂具有合适的成像性能的纳米微粒，通常基于过渡金属氧化物，其缺乏形成对于此类应用需要的稳定的水性混悬液要求的亲水性水平。因此，已经努力改变这样的纳米微粒的表面性质，以与水性介质更加适配，并且从而提高这样的纳米微粒的水性混悬液的稳定性。在一些应用中，也期望纳米微粒具有相对单分散性的粒度分布。然而，这样的表面处理通常导致相对多分散性的粒度分布。通常，水性混悬液中的纳米微粒组合物受到成分纳米微粒的聚集和沉淀。表面处理可用于抑制这种聚集和沉淀，并可采取向纳米微粒芯物质在稀释剂中的混悬液加入一种或多种稳定剂物质的形式。这样的稳定剂物质被认为附着于所悬浮的纳米微粒芯物质的表面，并形成介于纳米微粒芯物质的至少一部分表面与纳米微粒芯物质悬浮于其中的稀释剂之间的屏障(或壳)。包含适用于医学成像应用的纳米微粒组合物的制剂通常需要在给予受试者之前进行净化。所采用的各种净化技术可降低纳米微粒组合物的亲水性，并可改变纳米微粒组合物的粒度分布。谨慎的医疗实践和逻辑强烈地建议，含有用作在人受试者体内应用的造影剂的纳米微粒组合物的制剂应受到严格净化，并且要求在例如以150 mM氯化钠溶液存在的等渗水性介质中呈现稳固的悬浮稳定性。因此，需要具有改善的性能，特别是与增加的亲水性、胶态混悬液的稳定性和提高的安全性有关的纳米微 粒组合物。简述
在一个实施方案中，本发明提供包含纳米微粒金属氧化物的纳米微粒组合物；和含有至少两个磷酸根基团(phosphate groups)的磷酸化多元醇,其中多元醇包含一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。在进一步的实施方案中，本发明提供适合于注射到哺乳动物受试者体内的包含这种纳米微粒组合物的诊断剂组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含纳米微粒氧化铁芯的纳米微粒组合物；和包含含有至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇的壳，其中至少两个磷酸根基团占据磷酸化多元醇中的位置，其相互构成1，2或1，3空间关系，并且多元醇包含选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。在进一步的实施方案中，本发明提供适合于注射到哺乳动物受试者体内的包含这种纳米微粒组合物的诊断剂组合物。在又一个实施方案中，本发明提供包含纳米微粒金属氧化物芯的纳米微粒组合物，其中金属氧化物包含选自铁、钽、锆和铪的金属；和包含含有至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇的壳，其中至少两个磷酸根基团占据磷酸化多元醇中的位置，其相互构成1，2或1，3空间关系，并且多元醇包含选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。在另一进一步的实施方案中，本发明提供适合于注射到哺乳动物受试者体内的包含这种纳米微粒组合物的诊断剂组合物。在还一个实施方案中，本发明提供用于制备纳米微粒组合物的方法，所述方法包括使纳米微粒金属氧化物芯与包含磷酸化多元醇的壳组合物接触，所述磷酸化多元醇包含至少两个磷酸根基团和一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。在仍然另一个实施方案中，本发明提供诊断显像的方法，所述方法包括:(a)给予受试者诊断剂组合物，其中所述诊断剂组合物包含纳米微粒组合物，所述纳米微粒组合物包含选自氧化铁、氧化锰、氧化钽、氧化锆、氧化铪的纳米微粒金属氧化物，以及上述金属氧化物中两种或更多种的组合；和磷酸化多元醇，所述磷酸化多元醇包含至少两个磷酸根基团和一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合；和药学上可接受的载体或赋形剂；和(b)使受试者经受诊断显像，其中纳米微粒组合物起造影剂的作用。附图简述
当参照附图阅读以下详述时，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更易于被解，其中在整个绘图中同样的字符代表同样的部分，其中:
图1为依据本发明的一个实施方案，包含芯和壳的纳米微粒的理想的横断面视图。图2A为在给予氧化铁纳米微粒组合物之前，依据实施例29的肿瘤的T1加权像(weighted image) (TE = 4.1 ms)。图2B为在给予实施 例10的纳米微粒造影剂之后30分钟，依据实施例29的肿瘤的 T1 加权像(TE = 4.1 ms) ο图2C为图2A与图2B之间差异的差异图像。图2D为在给予氧化铁纳米微粒组合物之前，依据实施例29的肿瘤的T2*-加权像(TE = 24.5 ms)。图2E为在给予实施例10的纳米微粒造影剂之后15分钟，依据实施例29的肿瘤的 T2*-加权像(TE = 24.5 ms)。图2F为呈现肿瘤和肌肉组织之间明确差别的图2D与图2E之间差异的R2*松弛差异图像(relaxation difference map)。详述
在以下说明书和随后的权利要求中，将引用一些术语，这些术语将定义为具有以下含义。单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示对象，除非上下文另外明确指出。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，和所述描述包括其中事件发生的情况和其中事件不发生的情况。本文使用的术语“溶剂”可指单一溶剂或溶剂的混合物。如本文在整个说明书和权利要求中使用的近似语言，可用于修饰任何定量表示，这种定量表示可获准变化而不造成与之相关的基本功能的变化。因此，用一个术语或多个术语比如“约”修饰的数值不限于所指定的精确值。在一些情况中，近似语言可相当于用于测量所述值的仪器的精密度。除非另外规定，本文使用的术语“磷酸根基团”指以下显示的用括号括在一起的基团I (及其离子化形式II和III)，并且包括4个组成氧原子和I个组成磷原子，但是不包括所显示的碳原子。磷酸根基团通过其4个氧原子中的一个经键合(见虚线)连接于有机部分的碳原子，磷酸根基团和有机部分形成有机分子例如磷酸化多元醇的组成部分(参见本公开的实验部分中的说明性实例)。因为磷酸根基团易于离子化为相应的单阴离子(见基团II)和二阴离子(见基团III)形式，本文使用的术语磷酸根基团，除了特征为基团I的完全质子化形式，还包括这些形式中的每一种。存在于例如磷酸化多元醇中的磷酸根基团的形式1-1II中的每一种形式的相对量，将取决于其中磷酸根基团存在的环境。在高pH下，于水性介质中，相对于例如形式I应存在更多的形式III。另外，对于本公开的目的，术语
权利要求
1.一种纳米微粒组合物，所述组合物包含: 纳米微粒金属氧化物；和 包含至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇， 其中所述磷酸化多元醇包含一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。
2.权利要求1的组合物，其中所述磷酸化多元醇包含酯基、酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基或碳酸酯基中的至少一种。
3.权利要求1的组合物，其中所述磷酸化多元醇具有以下结构V:
4.权利要求1的组合物，其中所述磷酸化多元醇具有以下结构VI:
5.权利要求1的组合物，其中包含至少两个磷酸根基团和一个或多个亲水性基团的所述磷酸化多元醇具有以下结构VIII:
6.权利要求1的组合物，其中所述纳米微粒金属氧化物包含超顺磁性氧化铁。
7.权利要求1的组合物，其中所述纳米微粒金属氧化物为氧化钽。
8.一种权利要求1的纳米微粒组合物,所述组合物包含: 纳米微粒氧化铁芯；和 包含含有至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇的壳，其中至少两个磷酸根基团占据磷酸化多元醇中的位置，其相互构成1，2或1，3空间关系，并且所述多元醇包含选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。
9.一种权利要求1的纳米微粒组合物,所述组合物包含: 纳米微粒金属氧化物芯，其中所述金属氧化物包含选自铁、钽、锆和铪的金属；和 包含含有至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇的壳，其中至少两个磷酸根基团占据磷酸化多元醇中的位置，其相互构成1，2或1，3空间关系，并且所述多元醇包含选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。
10.一种如在权利要求8或9的任何一项中要求的纳米微粒组合物，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
11.一种用于制备纳米微粒组合物的方法，所述方法包括: 使纳米微粒金属氧化物芯与包含磷酸化多元醇的壳组合物接触，所述磷酸化多元醇包含至少两个磷酸根基团和一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。
12.—种诊断显像的方法，所述方法包括: (a)给予受试者诊断剂组合物， 其中所述诊断剂组合物包含纳米微粒组合物，所述纳米微粒组合物包含选自氧化铁、氧化锰、氧化钽、氧化锆、氧化铪的纳米微粒金属氧化物，以及上述金属氧化物中两种或更多种的组合；和磷酸化多元醇，所述磷酸化多元醇包含至少两个磷酸根基团和一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合；和药学上可接受的载体或赋形剂；和 (b)使受试者经受诊断显像，其中所述纳米微粒组合物起造影剂的作用。
全文摘要
本发明提供一种纳米微粒组合物，其中所述组合物包含纳米微粒金属氧化物；和包含至少两个磷酸根基团的磷酸化多元醇。所述多元醇包含一个或多个选自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的亲水性基团，以及上述亲水性部分中两个或更多个的组合。本发明也提供一种制备纳米微粒组合物的方法。由本发明提供的纳米微粒组合物可用作医学成像技术比如X-射线和磁共振成像的造影剂。
文档编号B82Y5/00GK103237564SQ201180060276
公开日2013年8月7日 申请日期2011年12月14日 优先权日2010年12月15日
发明者B.C.贝尔斯, B.A.海, M.T.卢特雷尔, B.I.I.坎达帕利尔 申请人:通用电气公司