专利名称：傅立叶变换拉曼光谱术测量组合物中奥美拉唑异构体的比例的制作方法
技术领域：
本发明涉及用一种傅立叶变换拉曼光谱仪(FT-Raman)建立标准曲线以精确测定化学组合物中的异构体比例。
背景技术：
傅立叶变换拉曼光谱术(FT-Raman)通过用激光激发来表征化学化合物，它会产生弹性散射光(瑞利)和非弹性散射光(拉曼)。用傅立叶变换拉曼滤除强烈的瑞利散射，该散射通常比拉曼散射强度大108倍，经过滤镜后，通过一个光栅使光色散到达检测器上形成光谱。该光谱可提供关于样品的分子键合信息。光线能量损失在分子振动上，引起拉曼位移，即ν激光-ν散射＝Δν拉曼。傅立叶变换拉曼的频率范围是约4000cm-1～约50cm-1，以拉曼激光频率校正。在这些专利中已经公开了拉曼光谱的应用，如Dudenbostel Jr.的美国专利2527121，其公开内容在此引为参考文献。
用来抑制胃酸分泌的各种化合物在本领域内是已知的，包括一类苯并咪唑取代的化合物，其中之一是奥美拉唑。奥美拉唑目前在商品化的美国处方药Prilosec(Merck公司出品，Raway，新泽西)中广泛地用作活性药物成分(API)。具体地说，美国专利4255431(在此称之为431专利)声称这些通常由431专利中的通式(III)表述的苯并咪唑取代化合物可能包括奥美拉唑。在431专利中提出了制造这些化合物的各种方法。出于制备奥美拉唑及其药物配方的目的，美国专利4255431的公开内容在此引为参考文献。
431专利的疑问之处在于已经认为奥美拉唑化合物在苯并咪唑部分中含有单个5-OCH3结构(见表1和2，于431专利的实施例23)。标准的参考文献也认为奥美拉唑无疑含有此“5-甲氧基”结构，包括“美国药典，国家处方集”，USP 24，NF 19(2000年1月1日)，1217页；医师桌面处方参考文献(Physicians’Desk Referance)，51版，1997，516页；和“Merck索引(Merck Index)”，12版，1996，条目6977的1174页，这些参考文献的公开内容在此引为参考。为准确用药必需要正确地测定奥美拉唑(API或药品)的结构。因其固态中存在各种或不同的异构体形式，所以迄今为止对奥美拉唑化合物的认识还是不太清楚，而且难以确定单个异构化混合物的数量。
发明概述本发明涉及精确测定一种化学组合物中的异构体比例，特别是对于5-甲氧基和6-甲氧基异构体化学组分比例固定的奥美拉唑组合物。在奥美拉唑内5-甲氧基和6-甲氧基比例是用傅立叶变换拉曼光谱术进行测定以量度、监视和/或控制正确的异构体比例。
附图简述
图1表示本发明的纯6-甲氧基、基本纯净的6-甲氧基、93％6-甲氧基、88％6-甲氧基(2个光谱)、84％6-甲氧基和59％6-甲氧基的奥美拉唑组合物在1330cm-1～1390cm-1之间的傅立叶变换拉曼光谱的谱图。
图2表示对每个标准值的平均去卷积的回归分析和对标准光谱进行计算部分最小二乘法分析。
图3A到3D分别表示纯6-甲氧基、88％的6-甲氧基、甘露醇和Prilosec的傅立叶变换拉曼谱图。
优选实施方案的详细描述本发明涉及精确测定一种化学组合物中的异构体比例，特别是对于5-甲氧基和6-甲氧基异构体化学组分比例固定(在此简称为“5/6-甲氧基”)的奥美拉唑组合物。测定奥美拉唑中5-甲氧基和6-甲氧基异构体组分之一或两者的相对含量，是通过奥美拉唑组合物有关标准曲线的5/6-甲氧基异构体标准来确定。傅立叶变换拉曼光谱(FT-Raman)用来表征奥美拉唑样品的化学结构，结果表明显著的5/6-甲氧基峰位于约1345cm-1～约1360cm-1的范围内(6-甲氧基)和约1360cm-1～约1370cm-1的范围内(5-甲氧基)。
以前认为奥美拉唑只含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(在此称之为“5-甲氧基”)，而不含有任何6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(在此称之为“6-甲氧基”)，其结构如下所示 5-甲氧基 6-甲氧基已经意外地发现奥美拉唑包含一种5-甲氧基和6-甲氧基异构体的异构混合物，其比例为7∶93±2％。迄今为止，此比例的变化直至并包括奥美拉唑的纯6-甲氧基组合物并不为人所知。对于一个给定的样品，5/6-甲氧基的比例用在此所述的方法加以固定。奥美拉唑的异构混合物含有约0％～100％5-甲氧基和约0％～100％6-甲氧基范围，两种异构体的总量等于100％。其它优选的范围也在此范围确定。固定奥美拉唑、API或药品中5/6-甲氧基异构体的比例，使得确定和/或配制5/6-甲氧基异构体的正确比例以适用于哺乳动物、人或动物。
奥美拉唑的5-甲氧基异构体比6-甲氧基异构体明显不稳定，因此6-甲氧基异构体发生的降解通常慢于5-甲氧基异构体。5-甲氧基和含量很少的6-甲氧基异构体的降解产物对于剩余奥美拉唑(或者5-甲氧基或者6-甲氧基)的稳定性产生相反的影响。一旦降解产物的量达到某一特定值，如大约5％或更高，则由降解产物产生的此相反影响会急剧降解剩余的奥美拉唑。因此，正确控制奥美拉唑的降解就取决于固定奥美拉唑中5/6-甲氧基异构体比例的数量。因此奥美拉唑样品中6-甲氧基的量必须固定以提供可靠的稳定特性。
在本发明中使用拉曼光谱术来定量奥美拉唑中5/6-甲氧基异构体的比例，此方法是用傅立叶变换拉曼光谱仪开发出来的(NicoletNexus 670，带有拉曼附件，1064nm激光器，步进重复采样装置；Nicolet仪器公司，麦迪逊，威斯康星)。制备标准物用傅立叶变换拉曼光谱建立标准曲线，标准曲线用来测评未知的奥美拉唑样品。需要多个标准物以产生标准曲线，通常用标准曲线计算的较多数目的标准物来减少标准曲线的误差。标准曲线中的误差可以由本领域内技术人员从所用标准物的数目、标准物之间和给定标准物中的偏差和/或变化、标准物之间5/6-甲氧基比例的不同、所用傅立叶变换拉曼光谱仪的额定分辨率、以及其它因素根据此处公开内容的说明数据正确地辨别。一般而言，最少制备且使用4个标准物以确保可靠性，使用约5个或更多标准物会更可靠地减少误差。
使用傅立叶变换拉曼光谱来建立奥美拉唑组合物的标准曲线。可以使用多重扫描和/或平行测定并平均化以改进准确性，如大约15次扫描或更多，更优选约200～800次扫描，最优选约400～600次扫描，或者约5次平行测定或更多，更优选约10～50次平行测定，最优选约15～30次平行测定，由本领域技术人员确定出正确的扫描和/或平行测定数目。令人惊讶的是，本申请人发现奥美拉唑在数量上，例如奥美拉唑组合物中6-甲氧基和5-甲氧基异构体的比例发生的变化。奥美拉唑通常被用作药品中的一种活性药物成分。但是在本发明之前，正确地确定和定量奥美拉唑中的5-甲氧基和6-甲氧基异构体组分一直不为人所知。理论上奥美拉唑可以含有0％～100％的6-甲氧基，而相应的5-甲氧基百分比含量为100％～0％。
如图1中建立的傅立叶变换拉曼光谱曲线看出，确定了奥美拉唑组合物中5-甲氧基和6-甲氧基异构体的峰。这些峰位于约1354cm-1(6-甲氧基异构单元)，约1365cm-1(5-甲氧基异构单元)。对这两种异构体曲线，即5-甲氧基和/或6-甲氧基异构体的其中之一或两者所在区域进行测量。5-甲氧基和6-甲氧基异构体曲线之间产生的重叠部分干扰了奥美拉唑样品中5-甲氧基和6-甲氧基异构体数量的直接准确测量。因此，使用峰去卷积算法来分解重叠部分，以得到更准确的测量结果。
此外，用相对于奥美拉唑组合物中占大多数的非异构化组分的“信号峰”来测量奥美拉唑组合物中的5-甲氧基和6-甲氧基异构体峰。由奥美拉唑组合物中占大多数的非异构体组分形成的峰被用来提供发射率的相对程度，或5-甲氧基和6-甲氧基峰间的相对强度。测量结果发现5-甲氧基和6-甲氧基以大约1∶1的比例互相关联。大多数的非异构体组分包括测定一个或多个曲线，如在1587cm-1、1627cm-1、1185cm-1处的峰，以及由奥美拉唑中大多数的非异构体组分形成的其它要确认的峰，对于具体的FT-Raman设备和/或奥美拉唑组合物，可由本领域技术人员在光谱的给定区域内，根据噪音、赋形剂干扰和/或其它化学添加剂干扰来确定。优选使用在大约1587cm-1处的峰。多重峰可以测量并一起平均化。
建立标准曲线后，测量未知的异构体奥美拉唑组合物并比较，以提供样品中5/6-甲氧基异构体组分的比例。
制备标准物使用下列标准1-6提出的方法，外加一种购自美国药典(USP)的商品化奥美拉唑样品制备七个标准物。标准物的制备要使得标准物之间5/6-甲氧基比例的变化最大化。除USP标准物(3号标准物，大约7％的5-甲氧基)之外，一种低5-甲氧基异构体浓度的(2号标准物，大约4-5％的5-甲氧基)、一种极低5-甲氧基异构体浓度的(优选以纯净形式，即100％的6-甲氧基)(1号标准物，大约0％的5-甲氧基)、至少一种高浓度5-甲氧基异构体浓度的(7号标准物，大约40-50％的5-甲氧基)、以及分布在约5％～30％5-甲氧基范围内的两种或更多标准物(4-6号标准物，分别大约12、16和16.5％的5-甲氧基)。为建立标准曲线，测试每个标准物，至少制备三份，同时对每次标准物制备进行至少15次平行测定，且每次平行测定至少扫描500次，采用分辨率为2cm-1，连续模式的步进重复取样装置，调节仪器参数以产生可接受的信噪比(S/N)。
标准物1制备纯净的6-甲氧基向带有螺帽盖并装有约300ml甲醇的1000ml玻璃瓶中，加入1.93g氢氧化钠颗粒。搅拌此溶液直至这些颗粒溶解，加入奥美拉唑API直至形成深色悬浮液。将溶液盖紧并在常温下放置4天，然后用真空过滤器和滤纸过滤，得到的固体用50ml甲醇洗涤三次，然后置于真空干燥箱中在常温下干燥。干燥24小时后移去化合物，用傅立叶变换拉曼光谱仪证实其纯度。拉曼光谱表明所有样品均为纯6-甲氧基。
标准物2制备基本纯净的6-甲氧基(4％～6％的5-甲氧基)大约850ml甲醇置于带有螺帽盖的1升玻璃瓶中。通过溶解大约10.5g的5/6-甲氧基使该溶液饱和，搅拌得到的溶液。一旦该溶液饱和，附加的17g 5/6-甲氧基加入到此饱和溶液中以形成悬浮液。密封螺帽盖，允许摇动饱和悬浮液并平衡约4天。
4天后，通过滤纸将悬浮液过滤，然后用少量甲醇洗涤。将上清液返回到1升的玻璃瓶中，向饱和溶液中加入附加的10g 5/6-甲氧基。重复此操作以产生附加的样品，拉曼光谱表明所有样品均为基本纯净的6-甲氧基，用乙醇也可成功地进行此操作。
标准物3美国药典(7％～8％5-甲氧基)奥美拉唑的商品化样品购于美国药典(USP)。
标准物4制备5/6-甲氧基(11％～13％5-甲氧基)向装有30ml二氯甲烷的50ml烧杯中，加入约1g 5/6-甲氧基，附加的5/6-甲氧基加入到所得溶液中，直至形成材料的悬浮液。此溶液搅拌大约10分钟，然后通过0.45微米的聚四氟乙烯(PTFE)或尼龙滤纸过滤。所得饱和溶液置于浅皮氏培养皿中，加盖并在冷藏条件下保存(大约5℃)，湿度范围大约是50-90％，直至形成晶体(1～2天)。用单晶X光衍射来确定化合物的身份，结果指出所得材料含有约81～86％(w/w)的6-甲氧基和约14～19％(w/w)的5-甲氧基。拉曼光谱的去卷积表明所得材料含有大约88％(w/w)的6-甲氧基和大约12％(w/w)的5-甲氧基。
标准物5制备5/6-甲氧基(15％～17％5-甲氧基)向装有30ml丙酮的50ml烧杯中，加入约1g 5/6-甲氧基，附加的5/6-甲氧基加入到所得溶液中，直至形成材料的悬浮液。此溶液搅拌大约10分钟，然后通过0.45微米的聚四氟乙烯(PTFE)或尼龙滤纸过滤。所得饱和溶液置于浅皮氏培养皿中，加盖并在冷藏条件下保存(大约5℃)，湿度范围大约是50-90％，直至形成晶体(1～2天)。用单晶X光衍射来确定化合物的身份，结果指出所得材料含有约79～82％(w/w)的6-甲氧基和约18～21％(w/w)的5-甲氧基。拉曼光谱的去卷积表明所得材料含有大约84％(w/w)的6-甲氧基和大约16％(w/w)的5-甲氧基。
标准物6制备5/6-甲氧基(15％～17％5-甲氧基)向装有含1ml氢氧化铵的30ml乙醇的50ml烧杯中，加入约1g5/6-甲氧基，附加的5/6-甲氧基加入到所得的溶液中，直至形成材料的悬浮液。此溶液搅拌约10分钟，然后通过0.45微米的聚四氟乙烯(PTFE)或尼龙滤纸过滤。所得饱和溶液置于浅皮氏培养皿中，加盖并在冷藏条件下保存(大约5℃)，直至形成晶体(2～6天)。用单晶X光衍射来确定化合物的身份，结果指出所得材料含有约85～88％(w/w)的6-甲氧基和约12～15％(w/w)的5-甲氧基。拉曼光谱的去卷积表明所得材料含有大约84％(w/w)的6-甲氧基和大约16％(w/w)的5-甲氧基。
标准物7制备5/6-甲氧基(40％～50％5-甲氧基)向装有30ml氯仿的50ml烧杯中加入约1g 5/6-甲氧基。附加的5/6-甲氧基加入到所得溶液中，直至形成材料的悬浮液。此溶液搅拌约10分钟，然后通过0.45微米的聚四氟乙烯(PTFE)或尼龙滤纸过滤。所得饱和溶液置于浅皮氏培养皿中，加盖并在冷藏条件下保存(大约5℃)，湿度范围大约是50-90％，直至形成晶体(1～2天)。用单晶X光衍射来确定化合物的身份，结果指出所得材料含有约50～60％(w/w)的6-甲氧基和约40～50％(w/w)的5-甲氧基。拉曼光谱的去卷积表明所得材料含有大约58％(w/w)的6-甲氧基和大约42％(w/w)的5-甲氧基。
API 5/6-甲氧基测定对每个按规定选择的标准物建立拉曼光谱。除纯6-甲氧基异构体标准物之外，用去卷积算法对在大约1365cm-1(5-甲氧基异构体)和大约1354cm-1(6-甲氧基异构体)处的峰的峰面积进行去卷积。纯6-甲氧基在大约1354cm-1处表现出一个单峰，并因此将6-甲氧基的百分比设定为100％浓度。能够以去卷积算法格式来分析拉曼光谱的软件程序，例如Nicolet’s TQ AnalystTM，对5/6-甲氧基异构体讲，被用来产生5-甲氧基相对于每个非纯6-甲氧基标准物的5/6-甲氧基异构体总面积的面积百分数。直观地对着曲线核对百分面积以确保所测数值合理地与曲线相比较。对一个标准物来说，每组平行测定的标准偏差小于约0.7％，且给定标准物的所有试验和平行测定平均值的平均标准偏差均小于约0.7％。
能够以部分最小二乘法格式来分析拉曼光谱的软件程序，例如Nicolet’s TQ AnalystTM，采用平均测定的6-甲氧基异构体百分值和一给定标准物的光谱来产生一条标准曲线，并确保准确性，对于一种给定方法所有标准物之间的相关系数应该等于或大于约0.98。图2表示平均去卷积的回归分析和标准光谱的计算部分最小二乘法分析。
然后用所述建立标准物的方法对每个奥美拉唑样品进行分析，只是制备的每个样品至少平行测定5次，并且每次平行测定至少扫描100次，同时使用的每种样品至少制备3份。采用上述部分最小二乘法分析，由此确定每次扫描的6-甲氧基异构体百分比和5-甲氧基异构体百分比，并且计算15个谱图的平均值。每组扫描平行测定的标准偏差(SD)小于约1.0％，一种给定样品的所有试验和平行测定的平均标准偏差小于约1.0％。高的标准偏差值是可变性的指标，这可能是由少量样品燃烧造成的。当怀疑燃烧时制备就应该重做。
采用上述方法，建立标准曲线所得结果如下标准物 ％5-甲氧基％6-甲氧基标准偏差(SD)标准物1 0.000100.000 0标准物2 5.87594.125 0.338标准物3(USP) 7.25092.750 0.556标准物4 12.246 87.754 0.505标准物5 16.005 83.995 0.501标准物6 16.413 83.587 0.597标准物7 41.673 58.327 0.328采用上述API定量法，分析三批奥美拉唑API(商品化API批，Merck公司出品，Raway，新泽西)，结果如下样品/批 ％5-甲氧基％6-甲氧基 标准偏差(SD)01 7.50 92.500.7702 8.02 91.980.5603 7.61 93.390.81通过上述定量方法由这些数据得到的结果证实称为奥美拉唑的化合物并非如以前所指出的5-甲氧基(例如奥美拉唑的USP标准，和由美国唯一的奥美拉唑制造商提供的3批奥美拉唑API)，而是固定比例的5/6-甲氧基，即约7∶93±约2％(5-甲氧基异构体∶6-甲氧基异构体)。
如图1所示，5-甲氧基和6-甲氧基曲线的频率位移也觉察到它与两种异构体组分的数量比成比例，范围在1353cm-1(纯6-甲氧基)～1354cm-1(40％5-甲氧基)之间。单峰的最高点的频率和峰谷的最低点频率移到高或较低波数处取决于标准物中5/6-甲氧基的相对百分比。检测标准物之间许多主峰的相互关系，得到一致的结果。但是标准物和样品之间在波数上的微小变化会造成在计算时相对较大的误差。通过提高检测傅立叶变换拉曼光谱的准确度，此频率位移可用于定量5/6-甲氧基的比例。
API和药品5/6-甲氧基测定另一种定量奥美拉唑API的5/6-甲氧基异构体比例的方法，尽管没有先前所述的定量傅立叶变换拉曼光谱法那样准确，但也被开发出来以测定奥美拉唑药品中5/6-甲氧基异构体的比例。该方法也使用傅立叶变换拉曼光谱仪(Nicolet Nexus 670，带有拉曼附件，1064nm激光器，步进重复采样装置)。该方法也分三个阶段进行制备标准物，建立标准曲线，和分析样品。通常制备最少4-5个标准物。
此用于API和药品分析的傅立叶变换拉曼光谱法采用以上提出的相同方法，包括优选的方面，如提出的用来更准确定量API的方法，与每种标准物制备的数目和每次平行测定的扫描次数，分辨率，取样装置，标准峰的去卷积，峰面积的确定，以及每组平行测定的标准偏差和给定标准物的所有试验和平行测定的平均值有关。
但是不同于部分最小二乘法分析，以校正的经典最小二乘法格式来分析拉曼光谱的软件程序，例如，Nicolet的TQ AnalystTM，是采用测定6-甲氧基异构体的百分值和给定标准物的光谱来产生一条标准曲线。该方法由奥美拉唑主谱带(如约1627cm-1)和奥美拉唑次级谱带(如约1587cm-1)的比例来实行。当药品中由于药物赋形剂基质存在且数量干扰到与6-甲氧基异构体和/或优选的奥美拉唑内部谱带有关的峰的分辨率时，可以采用其它组的谱带，分别是1587cm-1和1201cm-1，以及分别是1185cm-1和1512cm-1。所有标准物间的相关系数是等于或大于0.98。
对于奥美拉唑API，在标准相同的设备条件下制备每种样品，每种样品制备优选采用至少5次平行测定，且每次平行测定至少扫描100次。采用上述校正的经典最小二乘法分析，每次扫描均测定6-甲氧基异构体的百分比和由此得到的5-甲氧基异构体百分比，并计算15个光谱的平均值。每组平行测定的标准偏差小于约2.0％，且一种给定样品的所有试验和平行测定的平均标准偏差小于约2.0％。
对于奥美拉唑药品，类似地制备胶囊和片剂。至于胶囊，在足够数目的胶囊中，优选打开约5～10个胶囊，然后将奥美拉唑珠粒注入合适的容器中。轻微转动容器以混合这些珠粒或粉末，由各种适当的胶囊提供基本均匀的混合物。至于片剂，在足够数目的片剂中，优选混合约5～10个片剂温和地研磨(剧烈研磨可能会影响奥美拉唑中5/6-甲氧基异构体的比例)，以提供基本均匀的研磨材料混合物。
在标准相同的设备条件下分析每种适当的复合样品，调节适当的激光功率以补偿赋形剂的存在。对于傅立叶变换拉曼光谱分析，每种样品的制备(由胶囊或片剂得到的复合物)采用至少制备三份，和至少3次平行测定且每次平行测定至少扫描500次。采用校正的经典最小二乘法分析，每次扫描均测定6-甲氧基异构体的百分比和由此得到的5-甲氧基异构体百分比，并计算9个光谱的平均值。每组平行测定的标准偏差小于约3.0％，且一种给定样品的所有试验的平均标准偏差小于约3.0％。
尽管上述部分最小二乘法比经典最小二乘法更准确，但对这两种方法而言，有关5-甲氧基和6-甲氧基异构体的峰的去卷积仍然相同，因此标准曲线也相同。用经典最小二乘法进行API样品分析得到的结果表明，要比采用部分最小二乘法得到的结果有轻微较低的偏移，但由奥美拉唑API样品的部分最小二乘法分析数据证实了该方法作为用以测定在奥美拉唑药品(Prilosec，商品化的处方药)中5/6-甲氧基异构体的比例的基本定量方法的有效性。此经典最小二乘法中使用的药品由Merck公司提供(Raway，新泽西)。
采用经典最小二乘法进行API分析的结果如下样品/批％5-甲氧基 ％6-甲氧基 标准偏差(SD)046.1493.86 0.97056.5693.441.10066.4093.601.21当采用这种经典最小二乘法来分析药品时，意外地发现在药品制备期间奥美拉唑中5/6-甲氧基异构体的比例明显受许多因素影响(最终服用的药物配方，优选单位剂量形式)。
对于由美国食品和药物管理局注册且在美国销售(Prilosec)的惟一的奥美拉唑药品，API中5/6-甲氧基异构体的比例通常介于约7∶93±约2％(5-甲氧基∶6-甲氧基)的比例～约14∶86±约3％(5-甲氧基∶6-甲氧基)的比例。诸如机械操作(例如研磨或潜在侵蚀性的筛选)的因素，特别是在药品制备期间使用通常采用的湿态造粒工艺，可能会影响到该比例并造成意外的偏移。
在处理步骤中可以利用各种物理条件来控制5-甲氧基化合物的量，例如每分钟的旋转数(RPM)和处理步骤时间的长度。处理步骤优选在约350rpm～约500rpm进行，更优选约350rpm～约450rpm，最优选约450rpm。进行处理步骤的优选时间介于约5～约30分钟，更优选介于于约10～约30分钟，最优选约15分钟。有利的是，在此操作期间化合物不会降解。处理步骤可以通过对固体材料施加适当研磨能量的各种机器来进行，该机器优选是一种机械研磨机。合适的研磨机的一个例子在美国专利5773173(Whittle等)中提出，其全部公开内容在此引为参考文献。应该意识到可以采用不同于以上所述的实施方案来形成本发明的这些固态化合物。
从热动力学更稳定的化合物，即6-甲氧基异构体的百分比较高(优选纯6-甲氧基异构体)，移向不太稳定的化合物，即在相同的组合物中增加5-甲氧基异构体的浓度，会影响到药品的稳定性和分解性。本发明的化合物和药物配方具有较高的6-甲氧基异构体百分比，由此提供较高的稳定性。
采用上述经典的最小二乘分析法，对Prilosec药品的分析结果如下Prilosec剂量 ％5-甲氧基 ％6-甲氧基 标准偏差(SD)20mg 14.7 85.3 2.320mg 14.5 85.5 2.020mg 14.7 85.3 3.040mg 13.2 86.81.640mg 12.9 87.10.910mg 13.6 86.42.810mg 13.3 86.72.4此外，用上述奥美拉唑API(Merck公司)的均匀干燥混合药物配方和甘露醇，制备具有20mg当量的剂量形式。采用傅立叶变换拉曼光谱，如此处所公开的内容，利用校正的经典最小二乘法来测定5/6-甲氧基的比例。意外地发现干燥混合物的5/6-甲氧基比例与API保持相等(大约6-7％的5-甲氧基和93-94％的6-甲氧基)，因为API(Merck公司)间的5/6-甲氧基百分比随配制的Prilosec药品而变化。
同样地，在适当的药物配方中5/6-甲氧基比例可以固定，包括化合物、组合物和/或奥美拉唑API的络合物，至少一种金属阳离子，优选一种碱金属阳离子，特别是药物可接受的钠或镁盐、溶剂化物、水合物或其组合体，以及优选地至少一种非水性的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选包括药物配方的干燥混合物，其API和药品之间的5/6-甲氧基比例的数量可能变化，也可能不变化。可以任选地加入药物学领域中众所周知的稳定剂，药品的混合可使奥美拉唑的降解减至最小。然后将这样混合的混合物直接压缩成片剂或制备成其它药物学上可接受的制剂形式，或者优选地用标准制备工艺形成胶囊。当用于口服时，最终的药物制剂形式是任选且优选包上肠溶衣。本发明的这些药物配方优选制备成单位制剂形式，包含在此所述的活性组分浓度，优选范围每单位剂量为约5mg～60mg，并且包含至少一种水性或非水性载体、稀释剂或药物学上可接受的赋形剂。从API到干燥的产品所使用的干燥混合物，5/6-甲氧基比例基本上保持相同，优选采用非水性载体、稀释剂或药物学上可接受的赋形剂，而其它制剂形式，包括优选的口服制剂形式，或者使用非水性或者使用水性载体、稀释剂或药物学上可接受的赋形剂。更优选的浓度范围是每单位制剂为约8mg～10mg、约16mg～20mg和约32mg～40mg，而特别优选的单位剂量为约10mg、20mg和40mg。
特别是以单位制剂形式的这些药物配方，被用于治疗(包括预防)此处所述的病症。同样本发明还提供了治疗患者的方法(例如哺乳动物，特别是人)，它包括按照治疗与胃酸相关的疾病和/或病症所需向患者给药一种有疗效、无毒性用量的前述药物配方。优选的化合物和组合物、以及活性成分、单位剂量形式、以及剂量强度是由本领域内技术人员根据此处公开的内容来确定。
下列实施例说明了分析测定以不同5/6-甲氧基比例形成的奥美拉唑。同样也可以控制奥美拉唑制备中的5/6-甲氧基比例，以使奥美拉唑固定在5-甲氧基和6-甲氧基异构化合物的特定比例。
以下是奥美拉唑示范性范围的表格(1A和1B)，表1A列出了API中5/6-甲氧基的可能范围和表1B列出了药品中5/6-甲氧基的可能范围。
表1A(API) 表1B(药品)
特别优选的API范围是约含96％或更多和/或约91％或更少的6-甲氧基，而药品范围则是含约89％或更多和/或约83％或更少的6-甲氧基。
如本文所述的本发明奥美拉唑化合物，可以在药物配方中使用，如奥美拉唑API的片剂、丸剂、粉末、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆或胶囊，适当的药物配方可由本领域内技术人员确定。当存在载体、稀释剂、赋形剂和/或其它在奥美拉唑配方中使用的组合物时，如淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖之类，5/6-甲氧基比例的确定会变得更加困难。制剂形式在本领域内是已知的，如单位剂量形式，每种制剂含有约5mg～约60mg，如约8mg～约10mg，约16mg～约20mg，和约32mg～约40mg，特别是10mg、20mg和40mg每剂量单位。术语“单位剂量形式”是指物理离散单位，如适用于人类患者和其它哺乳动物的单位剂量的胶囊或片剂，每个单位含有计算产生所需疗效的预定量一种或多种活性成分，与至少一种药物学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合结合。已知奥美拉唑可用于治疗患者(例如哺乳动物，特别是人)的大多数疾病，特别是用来预防和治疗与胃酸有关的疾病。对特定患者所给的用量可以由执业医师或其它有资格的人来确定，以给药有效治疗用量的奥美拉唑。
图3A到3D表明纯6-甲氧基、88％6-甲氧基、甘露醇和Prilosec的傅立叶变换拉曼光谱图，分别在约800cm-1～1400cm-1的范围内。如图3A到3D中所示，相对于药品中的赋形剂来确定所分析光谱区域的选择。
以上本发明的概述、描述、实施例和图并不构成限制，而只是本发明特点的范例，本发明的特征在权利要求中规定。
权利要求
1.一种用来精确测定化学组合物中的异构体的傅立叶变换拉曼光谱术方法，包括以下步骤建立标准曲线；分析化学样品，其中确定异构体比例。
2.权利要求1的方法，其中化学样品包含奥美拉唑，且比例包含苯并咪唑部分中奥美拉唑的5-甲氧基和6-甲氧基异构体的比例。
3.一种5-甲氧基和6-甲氧基异构体比例固定的奥美拉唑API组合物。
4.权利要求3的奥美拉唑API组合物，所固定的比例为约4％或更少的5-甲氧基和约96％或更多的6-甲氧基。
5.权利要求3的奥美拉唑API组合物，所固定的比例为约9％或更多的5-甲氧基和约91％或更少的6-甲氧基。
6.一种奥美拉唑API组合物，具有预定比例的5-甲氧基和6-甲氧基。
7.一种药物配方，包含一种5-甲氧基和6-甲氧基异构体比例固定的奥美拉唑组合物。
8.权利要求7的药物配方，所固定的比例为约11％或更少的5-甲氧基和约89％或更多的6-甲氧基。
9.权利要求7的药物配方，所固定的比例为约17％或更多的5-甲氧基和约83％或更少的6-甲氧基。
10.一种药物配方，包含一种具有预定比例的5-甲氧基和6-甲氧基的奥美拉唑组合物。
11.一种用来建立奥美拉唑的苯并咪唑部分中奥美拉唑5-甲氧基和6-甲氧基异构体的固定比例的方法，该方法包括以下步骤建立标准曲线；分析化学样品，其中确定异构体比例。
12.权利要求11的方法，其中奥美拉唑化合物是一种药物配方，它包含奥美拉唑和一种或多种药物盐、溶剂化物、水合物或其组合，以及至少一种药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.权利要求12的方法，其中一种无毒性、有效治疗用量的药物配方按照治疗与胃酸相关疾病的需要给药到一种哺乳动物。
14.权利要求13的方法，其中一种无毒性、有效治疗用量的药物配方给药到一种哺乳动物以抑制胃酸。
全文摘要
傅立叶变换拉曼光谱术(FT－Raman)测定化学组合物的异构体比例。
文档编号G01N21/63GK1379670SQ00814398
公开日2002年11月13日 申请日期2000年8月23日 优先权日1999年8月26日
发明者R·R·怀特勒, F·D·桑茨利奥, G·W·斯托维尔 申请人:艾伊法马公司