糖尿病的特异性标记的制作方法

专利名称：糖尿病的特异性标记的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及诊断前驱糖尿病，糖尿病或对发展糖尿病敏感的患者的标记。另外，本发明一般涉及诊断前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感性的体外方法，其包含以下步骤a)获得生物样品；和b)检测和/或测量本说明书公开的特异性标记的增加或减少。此外，提供涉及本说明书公开的特异性标记的活化剂，激动剂或拮抗剂的筛选方法。另外，本发明提供使用在血液中的基因表达图谱(profiles)或它们的产物来分类参加临床研究的个体，用于鉴定在糖尿病治疗中治疗有效性。
糖尿病，更具体地II型糖尿病和糖尿病有关的并发症的发展在数年或数十年的时期内发生。在该期间，形成一个依赖于遗传和环境作用的过程并最终导致糖尿病和/或糖尿病有关的并发症如CVD，肾病，神经病，视网膜病等的发展。鉴定具有增加的发展这些病症的风险的个体的能力可以提供在药理学上干涉或改变该个体生活方式的机会，以便预防这些医学病症的发作。
按照本发明的一个方面，提供一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽的多肽。
还提供一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含检测或测量生物样品中多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽的多肽。
按照本发明的另一方面，提供一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量标记的水平，该核酸标记包含至少一种选自SEQ ID No.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31和33的核酸分子的核酸分子。
提供一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含检测或测量生物样品中标记的水平，该核酸标记包含至少一种选自SEQ IDNo.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31和33的核酸分子的核酸分子。
按照本发明的另一方面，提供鉴定与在糖尿病中表达受调节的多肽相互作用的化合物的筛选方法，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将所述多肽与一种化合物或多种化合物在允许该化合物与该多肽相互作用的条件下接触；和检测该化合物或多种化合物与所述多肽之间的相互作用。
按照本发明还有的另一方面，提供鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在糖尿病中表达受调节的多肽的激动剂或拮抗剂，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将所述多肽与化合物在允许该化合物与该多肽相互作用的条件下接触；测定该多肽的第一活性水平；测定在未与所述化合物接触的宿主中表达的该多肽的第二活性水平；和使第一活性水平与第二活性水平定量关联，其中当第一活性水平低于第二活性水平时，将该化合物鉴定为所述多肽的激动剂或拮抗剂。
按照本发明还有的另一方面，提供鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在糖尿病中表达上调的多肽的表达的抑制剂，所述多肽选自具有SEQID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将表达所述多肽的宿主与化合物接触；测定该多肽的第一表达水平或活性；测定在未与所述化合物接触的宿主中该多肽的第二表达水平或活性；和使第一表达水平或活性与第二表达水平或活性定量关联，其中当第一表达水平或活性低于第二表达水平或活性时，将该化合物鉴定为所述多肽的表达的抑制剂。
按照本发明的另一方面，提供针对所述蛋白质的抗体，或其抗原-结合片段，以用于诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的体外方法，所述蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
按照本发明还有的另一方面，提供将哺乳动物中的蛋白质水平与前驱糖尿病，糖尿病或发展糖尿病的易感性的诊断相关联的方法，该方法包含选择一种或多种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质的蛋白质；测定所述哺乳动物中一种或多种蛋白质的水平；和产生指数，Y，其表示糖尿病或对其易感性的存在。
优选地，上述方法包含将指数Y与已知的糖尿病患者和非糖尿病患者的指数比较。在另一优选实施方案中，所述方法包含随时间监视所述指数Y以测定糖尿病或对其易感性的阶段。
按照本发明的另一方面，提供筛选化合物的试剂盒，所述化合物活化或抑制多肽或刺激或抑制任何一种多肽的表达，所述多肽选自具有SEQ IDNo.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽。
按照本发明还有的另一方面，提供监视一种或多种蛋白质血清水平以检测前驱糖尿病病状，糖尿病病状或发展糖尿病病状的易感性的方法，该方法包含产生一种或多种蛋白质的抗体；检测该蛋白质的血清水平；和将该血清水平与已知糖尿病患者和已知非糖尿病患者的血清水平比较。
按照本发明的另一方面，提供一种治疗糖尿病和前驱糖尿病的方法，其包含向需要其的患者施用治疗有效量的至少一种抗体或其抗原结合片段，所述至少一种抗体针对至少一种蛋白质，该蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
按照本发明的另一方面，提供一种治疗糖尿病和前驱糖尿病的方法，其包含向需要其的患者施用治疗有效量的至少一种蛋白质，蛋白质片段或肽，其选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
本发明的上述及其它目的，特征和优势将从结合附图的下面说明书的阅读中变得明显。


图1至17是对于在II型糖尿病患者的内脏和皮下脂肪组织中通过Affymetrix分析测量的各种脂肪的RNA水平，比例强度vs.胰岛素抗性的对数的图表。
鉴定适合作为用于早期诊断疾病的糖尿病标记的基因和多肽和对该标记的长期需要和渴望的问题被本发明克服。当比较正常，IGT(受损葡糖耐量)或糖尿病个体时，意外地发现在皮下和内脏脂肪组织中分泌的一特定组基因。差异表达的基因，和它们编码的多肽，连同它们的登记号在表1中列出。
表1在T2D中脂肪分泌的蛋白质
基于表1所列多肽，本发明提供用于诊断糖尿病或早期糖尿病(前驱糖尿病)的标记，其包含至少一种选自表1所列多肽(Seq ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34)的多肽。因此，本说明书所用的术语“标记”是指一种或多种在内脏或皮下脂肪组织中受调节和可以用于诊断糖尿病，前驱糖尿病或糖尿病易感性的多肽，其为单独的或作为多种已知在脂肪组织中，或在糖尿病其它组织中受调节的多肽的组合。
本说明书所用的术语“多肽”是指氨基酸的聚合物，不是指特定长度。因此，多肽的定义包括肽，寡肽和蛋白质。
优选地，本发明的标记是包含至少一种选自表1所列多肽的多肽的标记。
随着糖尿病中受调节的多肽的鉴定，本发明提供诊断糖尿病，前驱糖尿病和/或糖尿病易感性的体外方法，其包含以下步骤获得生物样品；和检测和/或测量上述标记的增加或减少。
按照本发明术语“差异表达”涉及相对于健康个体或未患糖尿病或无患糖尿病倾向的个体，在来源于糖尿病或前驱糖尿病个体/患者或糖尿病易感个体的组织和/或细胞中上调或下调的标记基因。
如附表2和后附实施例所示，上调的特异性标记基因包括但不限于二肽酰肽酶IV，成纤维细胞生长因子2(碱性)，血小板反应蛋白2，fibulin1，蛋白质S(α)，H因子1(补体)，蛋白酶丝氨酸23，膜联蛋白A2，和赖氨酰氧化酶。
表2在糖尿病中上调的基因
在糖尿病中下调的标记基因包括但不限于血管内皮生长因子，载脂蛋白D，胺氧化酶，含铜3，超氧化物歧化酶3和neuronatin，滤泡素抑制素-样蛋白3(Follistatin-like 3)。
表3在糖尿病中下调的基因
按照本发明，本说明书所用的术语“生物样品”意指包含材料的样品，所述材料中可以测量标记基因的差异表达并且可以获自个体。特别优选的样品包含体液，如血液，血清，血浆，尿，滑液，脊髓液，脑脊髓液，精液或淋巴，以及体组织，如内脏和皮下脂肪组织。
差异表达的标记基因的检测和/或测量可以包含检测特定核酸分子例如RNA或cDNA的增加，减少和/或缺乏，测量/检测表达的多肽/蛋白质以及测量/检测表达的蛋白质/多肽的(生物)活性(或其缺乏)。(生物)活性可包含酶活性，与信号途径事件例如抗原识别以及效应器事件相关的活性。
检测/测量RNA和/或cDNA水平的方法在本领域公知并包含在后附实施例中所述的方法。这些方法包括但不限于PCR-技术，RNA印迹，affymetrix芯片等。
本说明书所用的术语“检测”是指定量测定多肽的缺乏或存在。本说明书所用的术语“测量”是指定量测定在来自糖尿病患者的生物样品和来自健康个体的生物样品中多肽表达的差异。另外，术语“测量”还可以指定量测定在来自内脏脂肪组织和皮下脂肪组织的生物样品中多肽表达的差异。
检测和/或测量生物样品中多肽的方法在本领域公知并且包括但不限于蛋白质印迹法，ELISA或RIA，或各种蛋白质组学技术。为了检测多肽或其肽片段，例如通过用纯化的蛋白质免疫兔子，可以产生识别表1所列多肽或其肽片段的单克隆或多克隆抗体，或者，可以使用识别该多肽或肽片段的已知的抗体。例如，能够与变性蛋白质结合的抗体如多克隆抗体可以在蛋白质印迹中用于检测本发明的肽。测量标记的方法实例是ELISA。该类型的蛋白质定量是基于能够捕捉特定抗原的抗体，和能够检测捕捉的抗原的第二抗体。检测糖尿病诊断标记的另一方法是通过分析活检标本的本发明的标记的存在或缺乏。这些标记的检测方法在本领域是公知的，包括但不限于免疫组织化学或免疫荧光检测本发明标记多肽的存在或缺乏。制备和使用抗体的方法，及上述测定在Harlow，E.和Lane，D.AntibodiesALaboratory Manual，(1988)，Cold Spring Harbor Laboratory Press中描述。
尽管分析表1所列多肽之一可以准确诊断糖尿病或前驱糖尿病，糖尿病诊断的准确性可以通过分析多种表1所列多肽的组合而提高。因此，此前所述体外方法包含一种标记，其包含至少两种，优选至少三种，更优选至少四种，还更优选至少五种，和最优选至少六种表1所列多肽。
为了诊断糖尿病，需要待分析存在或缺乏标记的适当的生物样品。生物样品可以是血清，血浆，或各种组织，包括脂肪组织的细胞。通过任何已知方法如ERCP，肠促胰液素刺激，细针(fine-needle)抽吸，细胞刷(cytologic brushings)和大孔穿刺活检可以获得脂肪组织细胞。
还可以通过检测和/或测量编码上述标记的核酸分子诊断糖尿病。优选地，核酸分子是RNA或DNA。
在本发明的一个实施方案中，此前所述体外方法包含将怀疑患前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感个体中至少一种编码所述多肽的核酸的表达水平与健康个体中相同核酸的表达水平比较。
在本发明另一实施方案中，此前所述体外方法包含将怀疑患前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感个体中至少一种多肽的表达水平与健康个体中相同核酸的表达水平比较。
在本发明还有的另一实施方案中，此前所述的体外方法包含将怀疑患前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感个体中多肽标记的表达水平与健康个体中相同标记的表达水平比较。在更优选的体外方法的实施方案中，标记表达水平的增加或减少是糖尿病或糖尿病易感性的征兆。
在本发明还有的另一实施方案中，此前所述的体外方法包含将怀疑患前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感个体中核酸标记的表达水平与健康个体中相同标记的表达水平比较。在体外方法的更优选的实施方案中，标记表达水平的增加或减少是糖尿病或糖尿病易感性的征兆。
还有，在本发明另一实施方案中，本发明的体外方法包含一种方法，其中通过检测和/或测量由表1所列基因编码的蛋白质/多肽或其片段进行检测和/或测量步骤。同样，这些检测/测量步骤包含本领域已知的方法，尤其如蛋白质组学，免疫化学方法如蛋白质印迹，ELISA等。
优选地，在本发明的体外方法中，比较至少两个表1所列标记基因的表达水平。还优选在本发明的体外方法中，将至少一种表2所列标记基因的表达水平与至少一种表3所列标记基因比较。例如，设想本发明的方法包含测量/检测至少一种上调的和至少一种下调的标记基因或基因产物。
本发明还提供鉴定和/或获得与表1所列的在糖尿病中表达受调节的多肽相互作用的化合物的筛选方法，其包含以下步骤该方法包含将所述多肽与一种化合物或多种化合物在允许该化合物与该多肽相互作用的条件下接触；和检测该化合物或多种化合物与所述多肽之间的相互作用。
对于与细胞表面上的细胞膜有关的多肽，或作为跨膜或整合膜多肽表达的多肽，可以用不同方法检测化合物与多肽的相互作用，所述方法包括但不限于，使用正常表达多肽或过量表达多肽的细胞的方法，例如通过检测标记的已知配体被待筛选的化合物所替换。备选地，膜制剂可以用于检测化合物与这样一种多肽的相互作用。
本说明书公开的方法中所用的相互作用测定可包含FRET-测定(荧光共振能量转移；如特别在Ng，Science 283(1999)，2085-2089或Ubarretxena-Belandia，Biochem.38(1999)，7398-7405中所述)，TR-FRET和本说明书公开的生物化学测定。另外，可以使用商业测定如“AmplifiedLuminescent Proximity Homogenous AssayTM”(BioSignal Packard)。另外的方法在本领域公知，并且特别在Fernandez，Curr.Opin.Chem.Biol.2 (1998)，547-603中所述还可以通过特异性免疫学和/或生物化学测定进行“相互作用试验”，这些测定在本领域公知并且包含例如以下所述的均相和多相测定。使用读出(read-out)系统的相互作用测定在本领域公知，并且特别包含双杂交筛选(如特别在EP-0 963 376，WO 98/25947，WO 00/02911中所述；和如后附实施例所例举)，GST-pull-down柱，细胞提取物的共沉淀测定，如特别在Kasus-Jacobi，Oncogene 19(2000)，2052-2059中所述，“相互作用-诱捕”系统(如特别在US 6,004,746中所述)表达克隆(例如λgt11)，噬菌体展示(如特别在US 5,541,109中所述)，体外结合测定等。另外的相互作用测定方法和对应的读出系统特别在US 5,525,490，WO 99/51741，WO00/17221，WO 00/14271或WO 00/05410中描述。Vidal和Legrain(1999)在NucleicAcids Research 27，919-929中描述，综述和总结本领域已知的可以按照本发明使用的另外的相互作用测定。
均相(相互作用)测定包含其中结合配偶体(partner)保持在溶液中的测定和包含诸如凝集测定的测定。多相测定包含诸如特别是免疫测定的测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)，放射性免疫测定(RIA)，免疫放射分析(IRMA)，流动注射分析(FIA)，流动活化细胞分选(FACS)，化学发光免疫测定(CLIA)或电致化学发光(ECL)报告。
本发明另外提供鉴定和/或获得化合物的筛选方法，所述化合物是表1所列在糖尿病患者中表达受调节的多肽的激动剂或拮抗剂，该方法包含以下步骤a)将所述多肽与通过上述筛选方法鉴定和/或获得的化合物在允许该化合物与该多肽相互作用的条件下接触；b)测定该多肽的活性；c)测定如(a)所定义的在未与所述化合物接触的宿主中表达的该多肽的活性；和d)使在(b)和(c)中测定的活性定量关联，其中在(b)中测定的与(c)相比减小的活性是激动剂或拮抗剂的征兆。该筛选测定可以作为体外测定或者作为基于宿主的测定进行。用于本发明筛选方法和包含和/或表达表1所列多肽的宿主可包含原核以及真核细胞。细胞可包含细菌细胞，酵母细胞，以及培养的(组织)细胞系，尤其是来源于哺乳动物的。另外动物也可以用作宿主，例如非人类转基因动物。因此，宿主(细胞)可以用包含核酸分子的载体转染或转化，所述核酸分子编码如本说明书所公开的在糖尿病中差异调节的多肽。宿主细胞或宿主因此可以用编码该多肽的核酸分子或包含该核酸分子的载体基因修饰。术语“基因修饰”是指宿主细胞或宿主除了其天然基因组以外包含编码表1所列多肽或至少其片段的核酸分子或载体。另外的遗传物质可以导入宿主(细胞)或其祖先/亲代之一。核酸分子或载体可以作为基因组外独立的分子，优选作为能够复制的分子存在于基因修饰的宿主细胞或宿主中，或者它可以稳定地整合到宿主细胞或宿主的基因组中。
如上所述，本发明的宿主细胞可以是任何原核或真核细胞。适当的原核细胞是通常用于克隆的那些，如大肠杆菌(E.coli)或枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。然而，这些原核宿主细胞也被视为在本说明书公开的筛选方法中。另外，真核细胞包含例如真菌或动物细胞。适当的真菌细胞的实例为酵母细胞，优选属于酵母属的那些，最优选属于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)种的那些。适当的动物细胞是例如昆虫细胞，脊椎动物细胞，优选哺乳动物细胞，如例如CHO，Hela，NIH3T3或MOLT-4。本领域已知的另外的适当细胞系可以获自细胞系保藏机构，如美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
宿主还可以选自非人类哺乳动物，最优选小鼠，大鼠，羊，牛，狗，猴或猿。如本说明书所述，动物/哺乳动物还可以包含非人类转基因动物，其优选表达至少一种如本说明书所公开的在糖尿病中差异调节的多肽。优选地，多肽是一种在来源于糖尿病患者的组织中受调节的多肽。然而也设想产生不表达本说明书公开的标记基因或表达有限量的标记基因产物的非人类转基因动物。动物优选涉及在糖尿病中下调的多肽。包含和/或表达本发明的上调多肽或备选地包含沉默的或较低效率类型(version)的下调多肽的转基因非人类动物是研究糖尿病发展的有用模型，并为检验糖尿病治疗和/或预防的药物和疗法提供有用模型。
通过测定在化合物存在下的多肽活性鉴定与表1所列多肽相互作用和抑制或拮抗该多肽的化合物。
本说明书所用的术语“活性”涉及特定多肽的功能性质或性质。对于酶，术语“活性”涉及特定多肽的酶活性。对于粘附分子，术语“活性”涉及多肽的粘着性质并可以使用诸如不限于粘着测定、细胞扩散测定的测定，或粘着分子与已知配体的体外相互作用测定。对于细胞骨架蛋白，术语“活性”是指细胞骨架被这些多肽调节，或它们整合至细胞骨架中。作为非限制性的实例，使用体外肌动蛋白聚合分析可以测定凝溶胶蛋白调节肌动蛋白聚合的能力，或细丝蛋白A促进肌动蛋白细丝的垂直分支的能力。另外可以通过作为非限制性实例的细胞扩散测定，细胞迁移测定，细胞增殖测定，或免疫荧光检测，或通过用荧光标记的鬼笔毒环肽将肌动蛋白丝染色测定有关细胞骨架结构调节的活性。对于离子通道术语“活性”是指跨膜离子流(氯化物流)。对于转录因子，术语“活性”涉及它们调节基因转录的能力。使用常规使用的分析如报告基因分析可以测定基因的转录活性。对于生长因子和激素或它们的受体，术语“活性”分别涉及它们结合它们的受体或配体的能力，和诱导受体活化和随后信号级联放大的能力，和/或涉及因子或受体介导最终由生长因子或激素介导的受体活化导致的细胞功能或多种功能的能力。通过常规已知的配体结合分析可以测定生长因子或激素与受体的结合。通过检验受体自磷酸化，或通过分析下游信号介质对受体的修饰或募集(通过信号复合体的免疫沉淀和蛋白质印迹法)可以测定受体的活化。生长因子或激素和它们的受体调节的细胞功能可以是细胞增殖(例如通过使用胸腺嘧啶掺入或细胞计数测定)，细胞迁移测定(例如通过使用改进的Boyden chamber测定)，细胞存活或编程性细胞死亡测定(例如通过使用DAPJ染色测定)，血管生成测定(例如测量内皮管成形的可商购的体外测定)。除了这些测定以外，还可以使用其它分析来测定这些和其它细胞功能。
通过本发明方法鉴定和/或获得的抑制剂，拮抗剂，活化剂或激动剂在治疗管理，预防和/或治疗糖尿病中特别有用。
当在筛选方法中，与化合物不存在相比，存在在化合物的存在下测定的降低的活性时，其是抑制剂或拮抗剂的征兆，则通过上述筛选方法可以鉴定表1所列多肽的抑制剂或拮抗剂。
因此，用本发明方法鉴定、筛选和/或获得的潜在的抑制剂或拮抗剂包括结合、干涉和/或占据表达的标记基因上的相关位点的分子，优选小分子，所述标记基因在源自糖尿病或前驱糖尿病患者或糖尿病易感个体的组织或细胞中上调。
还设想这些抑制剂干涉(功能性)上调的标记基因或基因产物的合成/生产，如例如反义构建体、核酶等。可以按照本发明方法筛选和获得的抑制剂和/或拮抗剂特别包括肽，蛋白质，核酸，其包括DNA，RNA，RNAi，PNA，核酶，抗体，小有机化合物，小分子，配体等。
因此，差异表达的标记基因的抑制剂和/或拮抗剂可以包含抗体。该抗体可以包含单克隆抗体以及多克隆抗体。另外，可以设想嵌合抗体，合成抗体以及抗体片段(如Fab，F(ab)2，Fv，scFV)，或化学修饰的抗体衍生物。设想抗体与标记基因或其基因产物结合和/或干涉其活性。
另外，与本说明书定义的标记基因结合或干涉所述标记基因活性的寡核苷酸和/或适体(aptamer)被视为抑制剂和/或拮抗剂。按照本发明所用的术语“寡核苷酸”包含编码和非编码序列，其包含DNA和RNA和/或还包含任何可能的衍生物。术语“寡核苷酸”另外包含肽核酸(PNA)，其包含具有酰胺主链键的DNA类似物(Nielson，Science 274(1991)，1497-1500)。可抑制和/或拮抗标记基因活性并可以通过本发明方法鉴定和/或获得的寡核苷酸可以尤其是使用本领域公知和可商购的合成仪，如AB1394 DNA-RNA合成仪容易地化学合成。另外，～22nt合成的小的干涉dsRNA(siRNA)的应用可以用于抑制基因表达。
除了以上公开的筛选方法以外，本发明提供鉴定和/或获得化合物的筛选方法，所述化合物是在糖尿病中表达受调节的多肽表达的抑制剂，该方法以下步骤(a)将表达所述多肽的宿主与化合物接触；(b)测定该多肽的表达水平和/或活性；(c)测定如(a)所定义的在未与所述化合物接触的宿主中表达的该多肽的表达水平和/或活性；和d)使在(b)和(c)中测定的表达水平定量关联，其中在(b)中测定的与(c)相比降低的表达水平是该多肽表达的抑制剂的征兆。
通过上述筛选方法鉴定表1所列多肽表达的抑制剂，当在筛选方法中与缺乏化合物相比，在化合物的存在下测定到减少的蛋白质表达时，其是多肽表达的抑制剂的征兆。
本说明书所用的术语“表达”涉及在糖尿病受调节的表1所列多肽的表达水平。优选地，在糖尿病脂肪组织细胞中的表达水平是健康脂肪组织细胞中的至少2倍，更优选至少3倍，还更优选至少4倍，最优选至少5倍。
另外，本发明提供通过上述筛选方法中的任何一种鉴定和/或获得的化合物。该化合物进一步包含在药物组合物中。可以使用任何常规载体材料。载体材料可以是适于eteral，经皮或肠胃外给药的有机或无机物。适当的载体包括水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚亚烷基二醇，矿脂等。另外，药物制剂可以包含其它药物活性剂。按照药物配制的常例可以加入另外的添加剂如调味剂，稳定剂，乳化剂，缓冲液等。
化合物可以用于制备治疗或预防糖尿病的药物。另外，化合物还可以用于制备诊断糖尿病或糖尿病素因的诊断组合物。优选地，化合物包含抗体，抗体衍生物，抗体片段，肽或反义构建体。
在本发明的范围内，针对表1所列蛋白质的抗体，或其抗原结合片段可以用于诊断糖尿病的体外方法。
为了有效进行诊断筛选，本发明提供用于针对早期糖尿病(前驱糖尿病)，糖尿病易感性，或糖尿病的试剂盒，其包含上述的一种或多种抗体，或其抗原结合片段。本发明提供的另一试剂盒是用于诊断前驱糖尿病，糖尿病易感性，或糖尿病的试剂盒，其包含一种或多种编码上述标记的核酸。而本发明提供的另一试剂盒是用于筛选化合物的试剂盒，该化合物激动或拮抗表1所列多肽中的任何一种，或抑制这些多肽中任何一种的表达。
如上所述，抑制剂和/或拮抗剂还可以包含小分子。然而通过本说明书公开的方法也可以鉴定小分子为活化剂或激动剂。术语“小分子”涉及，但不限于，小的肽，无机和/或有机物或肽样分子，如包含D-氨基酸的肽类似物。
另外，可以使用适当拮抗剂、抑制剂、激动剂或活化剂的肽模拟(peptidomimetics)和/或计算机辅助设计以便获得在本发明方法中检验的候选化合物。例如蛋白质和肽的计算机辅助设计的适当计算机系统在现有技术中，例如在Berry，Biochem.Soc.Trans.22(1994)，1033-1036；Wodak，Ann.N.Y.Acad.Sci.501(1987)，1-13；Pabo，Biochemistry 25(1986)，5987-5991中描述。可以将上述计算机分析获得的结果与本发明的方法结合使用以例如优化已知化合物，物质或分子。通过连续化学修饰合成肽模拟物组合文库和例如按照本说明书所述方法检验获得的化合物，也可以鉴定适当的化合物。产生和使用肽模拟物组合文库的方法在现有技术中，例如在Ostresh，Methods in Enzymology 267(1996)，220-234和Dorner，Bioorg.Med.Chem.4(1996)，709-715中描述。另外，本发明标记或编码表达的标记的核酸分子的抑制剂活化剂、激动剂或活化剂的三维和/或晶体结构可以用于设计在本发明方法中检验的肽模拟物的抑制剂，拮抗剂，激动剂或活化剂(Rose，Biochemistry 35(1996)，12933-12944；Rutenber，Bioorg.Med.Chem.4(1996)，1545-1558)。
用本发明方法筛选的化合物不仅包含单独的分离的化合物。还设想用本发明的方法筛选化合物的混合物。还可以使用提取物，如特别是来自原核或真核细胞或生物的细胞提取物。
另外，通过本发明方法鉴定或精制的化合物可以用作先导化合物来实现改变的作用位点，活性谱(spectrum)，器官特异性，和/或改善的效力，和/或减小的毒性(提高的治疗指数)，和/或减小的副作用，和/或改进的治疗作用的起始，作用持续期间，和/或改进的药物动力学参数(再吸收，分布，代谢和排泄)，和/或改进的生理化学参数(溶解度，吸湿性，颜色，味道，气味，稳定性，状态)，和/或改善的总体特异性，器官/组织特异性，和/或优化的施用形式和途径可以通过以下改进羧基的酯化，或羟基被碳氢酸酯化，或将羟基酯化成例如磷酸酯，焦磷酸酯或硫酸酯或半琥珀酸酯，或形成药用盐，或形成药用复合物，或合成药物活性聚合物，或引入亲水(hydrophylic)部分，或引入/交换aromates或侧链上的取代基，改变取代基模式，或通过引入等排或生物等排部分修饰，或合成同系物，或引入支化侧链，或将烷基取代基转化为环状类似物，或将羟基衍生为缩酮(ketale)，缩醛(acetale)，或N-乙酰化为酰胺，苯基氨基甲酸酯，或合成曼尼希碱，亚胺，或将酮或醛转化为席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，噁唑烷，噻唑烷(thiozolidine)或其组合。
另外，本发明提供一种化合物或多种化合物在制备用于诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病素因的诊断组合物中的应用，所述化合物可以通过本说明书公开的方法获得。例如设想特异性检测或识别差异表达的本发明公开的标记基因产物的特异性抗体、其片段或其衍生物用于该诊断组合物。然而，可以检测和/或扩增本发明标记基因的特异性引物/引物对可以用于诊断组合物。
本发明提供治疗有效量的至少一种针对至少一种蛋白质的抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗糖尿病和前驱糖尿病的药物中的应用，所述蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。另外，本发明还提供治疗有效量的至少一种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质的蛋白质，蛋白质片段或肽在制备用于治疗糖尿病和前驱糖尿病的药物中的应用。
因此，用于药物以及诊断组合物中的化合物可以包含抗体，抗体衍生物，抗体片段，肽或核酸，如引物/引物对以及反义构建体，RNAi或核酶。
诊断组合物还可以包含本领域已知用于检测的适当装置。
通过参考下列生物实施例进一步描述本发明，所述实施例仅为举例说明性的并且不应被认为是限制范围。
特别参考下列实施例，还要求保护上述方法和试剂盒。
实施例按照制造商的方案使用UltraspecRNA(Biotecx，Houston，TX)提取RNA，并使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)用DNA酶处理纯化。通过SuperScriptTM双链cDNA合成试剂盒(Life Technology，Rockville，MD)使用T7-T24引物从10ug总RNA合成双链cDNA。通过酚/氯仿/异戊醇提取，使用锁相凝胶(Eppendorf，Westbury，NY)纯化双链cDNA产物。使用体外转录(IVT)MEGAscriptTMT7试剂盒(Ambion，Austin，TX)将双链cDNA进一步转化为cRNA，并用生物素化的核苷酸标记。使用RNeasyMini试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)纯化体外转录产物，并如所述片段化(Wodicka L，Dong H，Mittmann M，Ho MH，Lockhart DJ.Genome-wideexpression monitoring in Saccharomyces cerevisiae.Nat Biotechnol 1997；151359-67)。如制造商(Affymetrix，Santa Clara，CA)建议进行片段化的体外转录产物与人类基因组U95(HG-U95)Genechip阵列组的杂交。
统计学方法通过Affymetrix的MAS算法(Affymetrix技术说明监视Genechip探针阵列上基因表达的新的统计学算法(2001))对报告的信号强度进行所有的数值分析。将芯片各自对所有实验芯片的总平均值标准化。基因未分开标准化。
将数据分析构建成各因子的线性模型(Draper N.，Smith H.AppliedRegression Analysis，第二版John Wiley and Sons.New York，New York.(1966)；Searle S.R.Linear Models John Wiley and Sons.New York，New York.(1971))，所述因子分别关于BMI，组织来源(皮下vs.内脏脂肪)，胰岛素抗性(通过HOMA测量)，禁食葡萄糖，禁食胰岛素和组织来源与禁食葡萄糖，禁食胰岛素，和胰岛素抗性之间的分别的相互作用。使用SAS 8.1版进行计算。模型的方程如下信号强度＝BMI+组织+IR+葡萄糖+胰岛素+组织*IR+组织*葡萄糖+组织*胰岛素+误差然后使用该模型进行9个统计学试验(对比)。1)内脏脂肪中的作用；2)皮下脂肪中的作用；3)内脏和皮下脂肪之间的差异作用。以三个相互作用项进行那些三次试验中的每一个，导致最后的9个试验。
然后筛选模型计算和统计学对比的结果而导致最终的目的基因。显著性定义为对于整个模型的小于0.001的p值和对于特定对比的小于0.01的p值。选择p-值截止以便控制假阳性，同时仍发现大多数真阳性(Sokal R.R.，Rohlf F.J.Biometry W.H.Freeman and Company.New York，New York.(1969))。
最后通过将Affymetrix提供的Genbank登记号与Unigene(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db＝unigene)和LocusLink(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink/)对那些登记号的注释连接对基因作注解。
贯穿以上整个说明书讨论的所有参考文献通过对它们包含的主题的参考完整地结合于本说明书。
当然，应当理解，上述涉及本发明的优选实施方案，并且可以在不背离如后附权利要求所阐明的本发明精神和范围下进行改进。
序列表<110> 霍夫曼-拉罗奇有限公司<120> 糖尿病的特异性标记<130> 21270<160> 34<170> PatentIn version 3.2<210> 1<211> 1172<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> VEGF-B mRNA<222> (1)..(1172)<400> 1gcgatgcggg cgcccccggc gggcggcccc ggcgggcacc atgagccctc tgctccgccg 60cctgctgctc gccgcactcc tgcagctggc ccccgcccag gcccctgtct cccagcctga120tgcccctggc caccagagga aagtggtgtc atggatagat gtgtatactc gcgctacctg180ccagccccgg gaggtggtgg tgcccttgac tgtggagctc atgggcaccg tggccaaaca240gctggtgccc agctgcgtga ctgtgcagcg ctgtggtggc tgctgccctg acgatggcct300ggagtgtgtg cccactgggc agcaccaagt ccggatgcag atcctcatga tccggtaccc360gagcagtcag ctgggggaga tgtccctgga agaacacagc cagtgtgaat gcagacctaa420
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<221> VEGF-B多肽序列<222> (1)..(207)
<400> 2Met Ser Pro Leu Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ala Ala Leu Leu Gln Leu1 5 10 15Ala Pro Ala Gln Ala Pro Val Ser Gln Pro Asp Ala Pro Gly His Gln20 25 30Arg Lys Val Val Ser Trp Ile Asp Val Tyr Thr Arg Ala Thr Cys Gln35 40 45Pro Arg Glu Val Val Val Pro Leu Thr Val Glu Leu Met Gly Thr Val50 55 60Ala Lys Gln Leu Val Pro Ser Cys Val Thr Val Gln Arg Cys Gly Gly65 70 75 80Cys Cys Pro Asp Asp Gly Leu Glu Cys Val Pro Thr Gly Gln His Gln85 90 95Val Arg Met Gln Ile Leu Met Ile Arg Tyr Pro Ser Ser Gln Leu Gly100 105 110Glu Met Ser Leu Glu Glu His Ser Gln Cys Glu Cys Arg Pro Lys Lys115 120 125Lys Asp Ser Ala Val Lys Pro Asp Arg Ala Ala Thr Pro His His Arg130 135 140Pro Gln Pro Arg Ser Val Pro Gly Trp Asp Ser Ala Pro Gly Ala Pro145 150 155 160Ser Pro Ala Asp Ile Thr His Pro Thr Pro Ala Pro Gly Pro Ser Ala165 170 175
His Ala Ala Pro Ser Thr Thr Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Ala Ala180 185 190Ala Ala Ala Asp Ala Ala Ala Ser Ser Val Ala Lys Gly Gly Ala195 200 205<210> 3<211> 809<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 载脂蛋白D mRNA<222> (1)..(809)<400> 3atgcctgtct tcatcttgaa agaaaagctc caggtccctt ctccagccac ccagccccaa 60gatggtgatg ctgctgctgc tgctttccgc actggctggc ctcttcggtg cggcagaggg120acaagcattt catcttggga agtgccccaa tcctccggtg caggagaatt ttgacgtgaa180taagtatctc ggaagatggt acgaaattga gaagatccca acaacctttg agaatggacg240ctgcatccag gccaactact cactaatgga aaacggaaag atcaaagtgt taaaccagga300gttgagagct gatggaactg tgaatcaaat cgaaggtgaa gccaccccag ttaacctcac360agagcctgcc aagctggaag ttaagttttc ctggtttatg ccatcggcac cgtactggat420cctggccacc gactatgaga actatgccct cgtgtattcc tgtacctgca tcatccaact480ttttcacgtg gattttgctt ggatcttggc aagaaaccct aatctccctc cagaaacagt540ggactctcta aaaaatatcc tgacttctaa taacattgat gtcaagaaaa tgacggtcac600
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<221> 载脂蛋白D多肽序列<222> (1)..(189)<400> 4Met Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Leu Ala Gly Leu Phe Gly15 10 15Ala Ala Glu Gly Gln Ala Phe His Leu Gly Lys Cys Pro Asn Pro Pro20 25 30Val Gln Glu Asn Phe Asp Val Asn Lys Tyr Leu Gly Arg Trp Tyr Glu35 40 45Ile Glu Lys Ile Pro Thr Thr Phe Glu Asn Gly Arg Cys Ile Gln Ala50 55 60Asn Tyr Ser Leu Met Glu Asn Gly Lys Ile Lys Val Leu Asn Gln Glu
65 70 75 80Leu Arg Ala Asp Gly Thr Val Asn Gln Ile Glu Gly Glu Ala Thr Pro85 90 95Val Asn Leu Thr Glu Pro Ala Lys Leu Glu Val Lys Phe Ser Trp Phe100 105 110Met Pro Ser Ala Pro Tyr Trp Ile Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Asn Tyr115 120 125Ala Leu Val Tyr Ser Cys Thr Cys Ile Ile Gln Leu Phe His Val Asp130 135 140Phe Ala Trp Ile Leu Ala Arg Asn Pro Asn Leu Pro Pro Glu Thr Val145 150 155 160Asp Ser Leu Lys Asn Ile Leu Thr Ser Asn Asn Ile Asp Val Lys Lys165 170 175Met Thr Val Thr Asp Gln Val Asn Cys Pro Lys Leu Ser180 185<210> 5<211> 4040<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 铜单胺氧化酶mRNA<222> (1)..(4040)
<400> 5gtccttccca cccttagtcc caggcatctg actaccggga acctcagcca gagtccggga 60gccccccacc ccgtccagga gccaacagag cccccgtctt gctggcgtga gaatacattg120ctctcctttg gttgaatcag ctgtccctct tcgtgggaaa atgaaccaga agacaatcct180cgtgctcctc attctggccg tcatcaccat ctttgccttg gtttgtgtcc tgctggtggg240caggggtgga gatgggggtg aacccagcca gcttccccat tgcccctctg tatctcccag300tgcccagcct tggacacacc ctggccagag ccagctgttt gcagacctga gccgagagga360gctgacggct gtgatgcgct ttctgaccca gcggctgggg ccagggctgg tggatgcagc420ccaggcccgg ccctcggaca actgtgtctt ctcagtggag ttgcagctgc ctcccaaggc480tgcagccctg gctcacttgg acagggggag ccccccacct gcccgggagg cactggccat540cgtcttcttt ggcaggcaac cccagcccaa cgtgagtgag ctggtggtgg ggccactgcc600tcacccctcc tacatgcggg acgtgactgt ggagcgtcat ggaggccccc tgccctatca660ccgacgcccc gtgctgttcc aagagtacct ggacatagac cagatgatct tcaacagaga720gctgccccag gcttctgggc ttctccacca ctgttgcttc tacaagcacc ggggacggaa780cctggtgaca atgaccacgg ctccccgtgg tctgcaatca ggggaccggg ccacctggtt840tggcctctac tacaacatct cgggcgctgg gttcttcctg caccacgtgg gcttggagct900gctagtgaac cacaaggccc ttgaccctgc ccgctggact atccagaagg tgttctatca960aggccgctac tacgacagcc tggcccagct ggaggcccag tttgaggccg gcctggtgaa 1020tgtggtgctg atcccagaca atggcacagg tgggtcctgg tccctgaagt cccctgtgcc 1080cccgggtcca gctccccctc tacagttcta tccccaaggc ccccgcttca gtgtccaggg 1140aagtcgagtg gcctcctcac tgtggacttt ctcctttggc ctcggagcat tcagtggccc 1200aaggatcttt gacgttcgct tccaaggaga aagactagtt tatgagataa gcctccaaga 1260ggccttggcc atctatggtg gaaattcccc agcagcaatg acgacccgct atgtggatgg 1320aggctttggc atgggcaagt acaccacgcc cctgacccgt ggggtggact gcccctactt 1380
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<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> 铜单胺氧化酶多肽序列<222> (1)..(763)<400> 6Met Asn Gln Lys Thr Ile Leu Val Leu Leu Ile Leu Ala Val Ile Thr1 5 10 15Ile Phe Ala Leu Val Cys Val Leu Leu Val Gly Arg Gly Gly Asp Gly20 25 30Gly Glu Pro Ser Gln Leu Pro His Cys Pro Ser Val Ser Pro Ser Ala35 40 45Gln Pro Trp Thr His Pro Gly Gln Ser Gln Leu Phe Ala Asp Leu Ser50 55 60Arg Glu Glu Leu Thr Ala Val Met Arg Phe Leu Thr Gln Arg Leu Gly65 70 75 80Pro Gly Leu Val Asp Ala Ala Gln Ala Arg Pro Ser Asp Asn Cys Val85 90 95Phe Ser Val Glu Leu Gln Leu Pro Pro Lys Ala Ala Ala Leu Ala His100 105 110Leu Asp Arg Gly Ser Pro Pro Pro Ala Arg Glu Ala Leu Ala Ile Val115 120 125Phe Phe Gly Arg Gln Pro Gln Pro Asn Val Ser Glu Leu Val Val Gly
130 135 140Pro Leu Pro His Pro Ser Tyr Met Arg Asp Val Thr Val Glu Arg His145 150 155 160Gly Gly Pro Leu Pro Tyr His Arg Arg Pro Val Leu Phe Gln Glu Tyr165 170 175Leu Asp Ile Asp Gln Met Ile Phe Asn Arg Glu Leu Pro Gln Ala Ser180 185 190Gly Leu Leu His His Cys Cys Phe Tyr Lys His Arg Gly Arg Asn Leu195 200 205Val Thr Met Thr Thr Ala Pro Arg Gly Leu Gln Ser Gly Asp Arg Ala210 215 220Thr Trp Phe Gly Leu Tyr Tyr Asn Ile Ser Gly Ala Gly Phe Phe Leu225 230 235 240His His Val Gly Leu Glu Leu Leu Val Asn His Lys Ala Leu Asp Pro245 250 255Ala Arg Trp Thr Ile Gln Lys Val Phe Tyr Gln Gly Arg Tyr Tyr Asp260 265 270Ser Leu Ala Gln Leu Glu Ala Gln Phe Glu Ala Gly Leu Val Asn Val275 280 285Val Leu Ile Pro Asp Asn Gly Thr Gly Gly Ser Trp Ser Leu Lys Ser290 295 300Pro Val Pro Pro Gly Pro Ala Pro Pro Leu Gln Phe Tyr Pro Gln Gly305 310 315 320Pro Arg Phe Ser Val Gln Gly Ser Arg Val Ala Ser Ser Leu Trp Thr
325 330 335Phe Ser Phe Gly Leu Gly Ala Phe Ser Gly Pro Arg Ile Phe Asp Val340 345 350Arg Phe Gln Gly Glu Arg Leu Val Tyr Glu Ile Ser Leu Gln Glu Ala355 360 365Leu Ala Ile Tyr Gly Gly Asn Ser Pro Ala Ala Met Thr Thr Arg Tyr370 375 380Val Asp Gly Gly Phe Gly Met Gly Lys Tyr Thr Thr Pro Leu Thr Arg385 390 395 400Gly Val Asp Cys Pro Tyr Leu Ala Thr Tyr Val Asp Trp His Phe Leu405 410 415Leu Glu Ser Gln Ala Pro Lys Thr Ile Arg Asp Ala Phe Cys Val Phe420 425 430Glu Gln Asn Gln Gly Leu Pro Leu Arg Arg His His Ser Asp Leu Tyr435 440 445Ser His Tyr Phe Gly Gly Leu Ala Glu Thr Val Leu Val Val Arg Ser450 455 460Met Ser Thr Leu Leu Asn Tyr Asp Tyr Val Trp Asp Thr Val Phe His465 470 475 480Pro Ser Gly Ala Ile Glu Ile Arg Phe Tyr Ala Thr Gly Tyr Ile Ser485 490 495Ser Ala Phe Leu Phe Gly Ala Thr Gly Lys Tyr Gly Asn Gln Val Ser500 505 510Glu His Thr Leu Gly Thr Val His Thr His Ser Ala His Phe Lys Val
515 520 525Asp Leu Asp Val Ala Gly Leu Glu Asn Trp Val Trp Ala Glu Asp Met530 535 540Val Phe Val Pro Met Ala Val Pro Trp Ser Pro Glu His Gln Leu Gln545 550 555 560Arg Leu Gln Val Thr Arg Lys Leu Leu Glu Met Glu Glu Gln Ala Ala565 570575Phe Leu Val Gly Ser Ala Thr Pro Arg Tyr Leu Tyr Leu Ala Ser Asn580 585 590His Ser Asn Lys Trp Gly His Pro Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Met Leu595 600 605Ser Phe Ala Gly Glu Pro Leu Pro Gln Asn Ser Ser Met Ala Arg Gly610 615 620Phe Ser Trp Glu Arg Tyr Gln Leu Ala Val Thr Gln Arg Lys Glu Glu625 630 635 640Glu Pro Ser Ser Ser Ser Val Phe Asn Gln Asn Asp Pro Trp Ala Pro645 650 655Thr Val Asp Phe Ser Asp Phe Ile Asn Asn Glu Thr Ile Ala Gly Lys660 665 670Asp Leu Val Ala Trp Val Thr Ala Gly Phe Leu His Ile Pro His Ala675 680 685Glu Asp Ile Pro Asn Thr Val Thr Val Gly Asn Gly Val Gly Phe Phe690 695 700Leu Arg Pro Tyr Asn Phe Phe Asp Glu Asp Pro Ser Phe Tyr Ser Ala
705 710 715 720Asp Ser Ile Tyr Phe Arg Gly Asp Gln Asp Ala Gly Ala Cys Glu Val725 730 735Asn Pro Leu Ala Cys Leu Pro Gln Ala Ala Ala Cys Ala Pro Asp Leu740 745 750Pro Ala Phe Ser His Gly Gly Phe Ser His Asn755 760<210> 7<211> 3948<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 二肽酰肽酶IV mRNA<222> (1)..(3948)<400> 7ctttcactgg caagagacgg agtcctgggt ttcagttcca gttgcctgcg gtgggctgtg 60tgagtttgcc aaagtcccct gccctctctg ggtctcggtt ccctcgcctg tccacgtgag120gttggaggag ctgaacgccg acgtcatttt tagctaagag ggagcagggt ccccgagtcg180ccggcccagg gtctgcgcat ccgaggccgc gcgccctttc ccctccccca cggctcctcc240gggccccgca ctctgcgccc cggctgccgc ccagcgccct acaccgccct cagggggccc300tcgcgggctc cccccggccg ggatgccagt gccccgcgcc acgcgcgcct gctcccgcgc360cgcctgccct gcagcctgcc cgcggcgcct ttatacccag cgggctcggc gctcactaat420gtttaactcg gggccgaaac ttgccagcgg cgagtgactc caccgcccgg agcagcggtg480
caggacgcgc gtctccgccg cccgcggtga cttctgcctg cgctccttct ctgaacgctc540acttccgagg agacgccgac gatgaagaca ccgtggaagg ttcttctggg actgctgggt600gctgctgcgc ttgtcaccat catcaccgtg cccgtggttc tgctgaacaa aggcacagat660gatgctacag ctgacagtcg caaaacttac actctaactg attacttaaa aaatacttat720agactgaagt tatactcctt aagatggatt tcagatcatg aatatctcta caaacaagaa780aataatatct tggtattcaa tgctgaatat ggaaacagct cagttttctt ggagaacagt840acatttgatg agtttggaca ttctatcaat gattattcaa tatctcctga tgggcagttt900attctcttag aatacaacta cgtgaagcaa tggaggcatt cctacacagc ttcatatgac960atttatgatt taaataaaag gcagctgatt acagaagaga ggattccaaa caacacacag 1020tgggtcacat ggtcaccagt gggtcataaa ttggcatatg tttggaacaa tgacatttat 1080gttaaaattg aaccaaattt accaagttac agaatcacat ggacggggaa agaagatata 1140atatataatg gaataactga ctgggtttat gaagaggaag tcttcagtgc ctactctgct 1200ctgtggtggt ctccaaacgg cactttttta gcatatgccc aatttaacga cacagaagtc 1260ccacttattg aatactcctt ctactctgat gagtcactgc agtacccaaa gactgtacgg 1320gttccatatc caaaggcagg agctgtgaat ccaactgtaa agttctttgt tgtaaataca 1380gactctctca gctcagtcac caatgcaact tccatacaaa tcactgctcc tgcttctatg 1440ttgatagggg atcactactt gtgtgatgtg acatgggcaa cacaagaaag aatttctttg 1500cagtggctca ggaggattca gaactattcg gtcatggata tttgtgacta tgatgaatcc 1560agtggaagat ggaactgctt agtggcacgg caacacattg aaatgagtac tactggctgg 1620gttggaagat ttaggccttc agaacctcat tttacccttg atggtaatag cttctacaag 1680atcatcagca atgaagaagg ttacagacac atttgctatt tccaaataga taaaaaagac 1740tgcacattta ttacaaaagg cacctgggaa gtcatcggga tagaagctct aaccagtgat 1800tatctatact acattagtaa tgaatataaa ggaatgccag gaggaaggaa tctttataaa 1860atccaactta gtgactatac aaaagtgaca tgcctcagtt gtgagctgaa tccggaaagg 1920
tgtcagtact attctgtgtc attcagtaaa gaggcgaagt attatcagct gagatgttcc1980ggtcctggtc tgcccctcta tactctacac agcagcgtga atgataaagg gctgagagtc2040ctggaagaca attcagcttt ggataaaatg ctgcagaatg tccagatgcc ctccaaaaaa2100ctggacttca ttattttgaa tgaaacaaaa ttttggtatc agatgatctt gcctcctcat2160tttgataaat ccaagaaata tcctctacta ttagatgtgt atgcaggccc atgtagtcaa2220aaagcagaca ctgtcttcag actgaactgg gccacttacc ttgcaagcac agaaaacatt2280atagtagcta gctttgatgg cagaggaagt ggttaccaag gagataagat catgcatgca2340atcaacagaa gactgggaac atttgaagtt gaagatcaaa ttgaagcagc cagacaattt2400tcaaaaatgg gatttgtgga caacaaacga attgcaattt ggggctggtc atatggaggg2460tacgtaacct caatggtcct gggatcggga agtggcgtgt tcaagtgtgg aatagccgtg2520gcgcctgtat cccggtggga gtactatgac tcagtgtaca cagaacgtta catgggtctc2580ccaactccag aagacaacct tgaccattac agaaattcaa cagtcatgag cagagctgaa2640aattttaaac aagttgagta cctccttatt catggaacag cagatgataa cgttcacttt2700cagcagtcag ctcagatctc caaagccctg gtcgatgttg gagtggattt ccaggcaatg2760tggtatactg atgaagacca tggaatagct agcagcacag cacaccaaca tatatatacc2820cacatgagcc acttcataaa acaatgtttc tctttacctt agcacctcaa aataccatgc2880catttaaagc ttattaaaac tcatttttgt tttcattatc tcaaaactgc actgtcaaga2940tgatgatgat ctttaaaata cacactcaaa tcaagaaact taaggttacc tttgttccca3000aatttcatac ctatcatctt aagtagggac ttctgtcttc acaacagatt attaccttac3060agaagtttga attatccggt cgggttttat tgtttaaaat catttctgca tcagctgctg3120aaacaacaaa taggaattgt ttttatggag gctttgcata gattccctga gcaggatttt3180aatctttttc taactggact ggttcaaatg ttgttctctt ctttaaaggg atggcaagat3240gtgggcagtg atgtcactag ggcagggaca ggataagagg gattagggag agaagatagc3300
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<210> 9<211> 6803<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 成纤维细胞生长因子2 mRNA<222> (1)..(6803)<400> 9cggccccaga aaacccgagc gagtaggggg cggcgcgcag gagggaggag aactgggggc 60gcgggaggct ggtgggtgtc gggggtggag atgtagaaga tgtgacgccg cggcccggcg120ggtgccagat tagcggacgc gctgcccgcg gttgcaacgg gatcccgggc gctgcagctt180gggaggcggc tctccccagg cggcgtccgc ggagacaccc atccgtgaac cccaggtccc240gggccgccgg ctcgccgcgc accaggggcc ggcggacaga agagcggccg agcggctcga300ggctggggga ccgcgggcgc ggccgcgcgc tgccgggcgg gaggctgggg ggccggggcc360ggggccgtgc cccggagcgg gtcggaggcc ggggccgggg ccgggggacg gcggctcccc420gcgcggctcc agcggctcgg ggatcccggc cgggccccgc agggaccatg gcagccggga480gcatcaccac gctgcccgcc ttgcccgagg atggcggcag cggcgccttc ccgcccggcc540acttcaagga ccccaagcgg ctgtactgca aaaacggggg cttcttcctg cgcatccacc600ccgacggccg agttgacggg gtccgggaga agagcgaccc tcacatcaag ctacaacttc660aagcagaaga gagaggagtt gtgtctatca aaggagtgtg tgctaaccgt tacctggcta720tgaaggaaga tggaagatta ctggcttcta aatgtgttac ggatgagtgt ttcttttttg780aacgattgga atctaataac tacaatactt accggtcaag gaaatacacc agttggtatg840tggcactgaa acgaactggg cagtataaac ttggatccaa aacaggacct gggcagaaag900ctatactttt tcttccaatg tctgctaaga gctgatttta atggccacat ctaatctcat960
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aagatattct aagcaagaag ggttgccagc aaggccaggg agctgagatc aacgccatca 960gtgagaacac agagacgctg cgcctgggtc cgcatgtcac caccgagtac gtgggcccca1020gctcggagag gaggcccgag gtgtgcgaac gctcgtgcga ggagctggga aacatggtcc1080aggagctctc ggggctccac gtcctcgtga accagctcag cgagaacctc aagagagtgt1140cgaatgataa ccagtttctc tgggagctca ttggtggccc tcctaagaca aggaacatgt1200cagcttgctg gcaggatggc cggttctttg cggaaaatga aacgtgggtg gtggacagct1260gcaccacgtg tacctgcaag aaatttaaaa ccatttgcca ccaaatcacc tgcccgcctg1320caacctgcgc cagtccatcc tttgtggaag gcgaatgctg cccttcctgc ctccactcgg1380tggacggtga ggagggctgg tctccgtggg cagagtggac ccagtgctcc gtgacgtgtg1440gctctgggac ccagcagaga ggccggtcct gtgacgtcac cagcaacacc tgcttggggc1500cctccatcca gacacgggct tgcagtctga gcaagtgtga cacccgcatc cggcaggacg1560gcggctggag ccactggtca ccttggtctt catgctctgt gacctgtgga gttggcaata1620tcacacgcat ccgtctctgc aactccccag tgccccagat ggggggcaag aattgcaaag1680ggagtggccg ggagaccaaa gcctgccagg gcgccccatg cccaatcgat ggccgctgga1740gcccctggtc cccgtggtcg gcctgcactg tcacctgtgc cggtgggatc cgggagcgca1800cccgggtctg caacagccct gagcctcagt acggagggaa ggcctgcgtg ggggatgtgc1860aggagcgtca gatgtgcaac aagaggagct gccccgtgga tggctgttta tccaacccct1920gcttcccggg agcccagtgc agcagcttcc ccgatgggtc ctggtcatgc ggctcctgcc1980ctgtgggctt cttgggcaat ggcacccact gtgaggacct ggacgagtgt gccctggtcc2040ccgacatctg cttctccacc agcaaggtgc ctcgctgtgt caacactcag cctggcttcc2100actgcctgcc ctgcccgccc cgatacagag ggaaccagcc cgtcggggtc ggcctggaag2160cagccaagac ggaaaagcaa gtgtgtgagc ccgaaaaccc atgcaaggac aagacacaca2220actgccacaa gcacgcggag tgcatctacc tgggccactt cagcgacccc atgtacaagt2280gcgagtgcca gacaggctac gcgggcgacg ggctcatctg cggggaggac tcggacctgg2340
acggctggcc caacctcaat ctggtctgcg ccaccaacgc cacctaccac tgcatcaagg2400ataactgccc ccatctgcca aattctgggc aggaagactt tgacaaggac gggattggcg2460atgcctgtga tgatgacgat gacaatgacg gtgtgaccga tgagaaggac aactgccagc2520tcctcttcaa tccccgccag gctgactatg acaaggatga ggttggggac cgctgtgaca2580actgccctta cgtgcacaac cctgcccaga tcgacacaga caacaatgga gagggtgacg2640cctgctccgt ggacattgat ggggacgatg tcttcaatga acgagacaat tgtccctacg2700tctacaacac tgaccagagg gacacggatg gtgacggtgt gggggatcac tgtgacaact2760gccccctggt gcacaaccct gaccagaccg acgtggacaa tgaccttgtt ggggaccagt2820gtgacaacaa cgaggacata gatgacgacg gccaccagaa caaccaggac aactgcccct2880acatctccaa cgccaaccag gctgaccatg acagagacgg ccagggcgac gcctgtgacc2940ctgatgatga caacgatggc gtccccgatg acagggacaa ctgccggctt gtgttcaacc3000cagaccagga ggacttggac ggtgatggac ggggtgatat ttgtaaagat gattttgaca3060atgacaacat cccagatatt gatgatgtgt gtcctgaaaa caatgccatc agtgagacag3120acttcaggaa cttccagatg gtccccttgg atcccaaagg gaccacccaa attgatccca3180actgggtcat tcgccatcaa ggcaaggagc tggttcagac agccaactcg gaccccggca3240tcgctgtagg ttttgacgag tttgggtctg tggacttcag tggcacattc tacgtaaaca3300ctgaccggga cgacgactat gccggcttcg tctttggtta ccagtcaagc agccgcttct3360atgtggtgat gtggaagcag gtgacgcaga cctactggga ggaccagccc acgcgggcct3420atggctactc cggcgtgtcc ctcaaggtgg tgaactccac cacggggacg ggcgagcacc3480tgaggaacgc gctgtggcac acggggaaca cgccggggca ggtgcgaacc ttatggcacg3540accccaggaa cattggctgg aaggactaca cggcctatag gtggcacctg actcacaggc3600ccaagactgg ctacatcaga gtcttagtgc atgaaggaaa acaggtcatg gcagactcag3660gacctatcta tgaccaaacc tacgctggcg ggcggctggg tctatttgtc ttctctcaag3720aaatggtcta tttctcagac ctcaagtacg aatgcagaga tatttaaaca agatttgctg3780
catttccggc aatgccctgt gcatgccatg gtccctagac acctcagttc attgtggtcc3840ttgtggcttc tctctctagc agcacctcct gtcccttgac cttaactctg atggttcttc3900acctcctgcc agcaacccca aacccaagtg ccttcagagg ataaatatca atggaactca3960gagatgaaca tctaacccac tagaggaaac cagtttggtg atatatgaga ctttatgtgg4020agtgaaaatt gggcatgcca ttacattgct ttttcttgtt tgtttaaaaa gaatgacgtt4080tacatataaa atgtaattac ttattgtatt tatgtgtata tggagttgaa gggaatactg4140tgcataagcc attatgataa attaagcatg aaaaatattg ctgaactact tttggtgctt4200aaagttgtca ctattcttga attagagttg ctctacaatg acacacaaat cccattaaat4260aaattataaa caagggtcaa ttcaaatttg aagtaatgtt ttagtaagga gagattagaa4320gacaacaggc atagcaaatg acataagcta ccgattaact aatcggaaca tgtaaaacag4380ttacaaaaat aaacgaactc tcctcttgtc ctacaatgaa agccctcatg tgcagtagag4440atgcagtttc atcaaagaac aaacatcctt gcaaatgggt gtgacgcggt tccagatgtg4500gatttggcaa aacctcattt aagtaaaagg ttagcagagc aaagtgcggt gctttagctg4560ctgcttgtgc cgctgtggcg tcggggaggc tcctgcctga gcttccttcc ccagctttgc4620tgcctgagag gaaccagagc agacgcacag gccggaaaag gcgcatctaa cgcgtatcta4680ggctttggta actgcggaca agttgctttt acctgatttg atgatacatt tcattaaggt4740tccagttata aatattttgt taatatttat taagtgacta tagaatgcaa ctccatttac4800cagtaactta ttttaaatat gcctagtaac acatatgtag tataatttct agaaacaaac4860atctaataag tatataatcc tgtgaaaata tgaggcttga taatattagg ttgtcacgat4920gaagcatgct agaagctgta acagaataca tagagaataa tgaggagttt atgatggaac4980cttaaatata taatgttgcc agcgatttta gttcaatatt tgttactgtt atctatctgc5040tgtatatgga attcttttaa ttcaaacgct gaaaagaatc agcatttagt cttgccaggc5100acacccaata atcagtcatg tgtaatatgc acaagtttgt ttttgttttt gttttttttg5160ttggttggtt tgtttttttg ctttaagttg catgatcttt ctgcaggaaa tagtcactca5220
tcccactcca cataaggggt ttagtaagag aagtctgtct gtctgatgat ggataggggg5280caaatctttt tcccctttct gttaatagtc atcacatttc tatgccaaac aggaacaatc5340cataacttta gtcttaatgt acacattgca ttttgataaa attaattttg ttgtttcctt5400tgaggttgat cgttgtgttg ttgttttgct gcacttttta cttttttgcg tgtggagctg5460tattcccgag accaacgaag cgttgggata cttcattaaa tgtagcgact gtcaacagcg5520tgcaggtttt ctgtttctgt gttgtggggt caaccgtaca atggtgtggg agtgacgatg5580atgtgaatat ttagaatgta ccatattttt tgtaaattat ttatgttttt ctaaacaaat5640ttatcgtata ggttgatgaa acgtcatgtg ttttgccaaa gactgtaaat atttatttat5700gtgttcacat ggtcaaaatt tcaccactga aaccctgcac ttagctagaa cctcattttt5760aaagattaac aacaggaaat aaattgtaaa aaaggttttc tatacatgaa aaaaaaaaaa5820aaaaaa 5826<210> 12<211> 1172<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
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Met Val Tyr Phe Ser Asp Leu Lys Tyr Glu Cys Arg Asp Ile1160 1165 1170<210> 13<211> 2313<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> fibulin-1 C mRNA<222> (1)..(2313)<400> 13ctcctcccgg gcgggataat tgaacggcgc ggccctggcc cagcgttggc tgccgaggct 60cggccggagc gtggagcccg cgccgctgcc ccaggaccgc gcccgcgcct ttgtccgccg120ccgcccaccg cccgtcgccc gccgcccatg gagcgcgccg cgccgtcgcg ccgggtcccg180cttccgctgc tgctgctcgg cggccttgcg ctgctggcgg ccggagtgga cgcggatgtc240ctcctggagg cctgctgtgc ggacggacac cggatggcca ctcatcagaa ggactgctcg300ctgccatatg ctacggaatc caaagaatgc aggatggtgc aggagcagtg ctgccacagc360cagctggagg agctgcactg tgccacgggc atcagcctgg ccaacgagca ggaccgctgt420gccacgcccc acggtgacaa cgccagcctg gaggccacat ttgtgaagag gtgctgccat480tgctgtctgc tggggagggc ggcccaggcc cagggccaga gctgcgagta cagcctcatg540gttggctacc agtgtggaca ggtcttccgg gcatgctgtg tcaagagcca ggagaccgga600gatttggatg tcgggggcct ccaagaaacg gataagatca ttgaggttga ggaggaacaa660gaggacccat atctgaatga ccgctgccga ggaggcgggc cctgcaagca gcagtgccga720gacacgggtg acgaggtggt ctgctcctgc ttcgtgggct accagctgct gtctgatggt780
gtctcctgtg aagatgtcaa tgaatgcatc acgggcagcc acagctgccg gcttggagaa 840tcctgcatca acacagtggg ctctttccgc tgccagcggg acagcagctg cgggactggc 900tatgagctca cagaggacaa tagctgcaaa gatattgacg agtgtgagag tggtattcat 960aactgcctcc ccgattttat ctgtcagaat actctgggat ccttccgctg ccgacccaag1020ctacagtgca agagtggctt tatacaagat gctctaggca actgtattga tatcaatgag1080tgtttgagta tcagtgcccc gtgccctatc gggcatacat gcatcaacac agagggctcc1140tacacgtgcc agaagaacgt gcccaactgt ggccgtggct accatctcaa cgaggaggga1200acgcgctgtg ttgatgtgga cgagtgcgcg ccacctgctg agccctgtgg gaagggacat1260cgctgcgtga actctcccgg cagtttccgc tgcgaatgca agacgggtta ctattttgac1320ggcatcagca ggatgtgtgt cgatgtcaac gagtgccagc gctaccccgg gcgcctgtgt1380ggccacaagt gcgagaacac gctgggctcc tacctctgca gctgttccgt gggcttccgg1440ctctctgtgg atggcaggtc atgtgaagac atcaatgagt gcagcagcag cccctgtagc1500caggagtgtg ccaacgtcta cggctcctac cagtgttact gccggcgagg ctaccagctc1560agcgatgtgg atggagtcac ctgtgaagac atcgacgagt gcgccctgcc caccgggggc1620cacatctgct cctaccgctg catcaacatc cctggaagct tccagtgcag ctgcccctcg1680tctggctaca ggctggcccc caatggccgc aactgccaag acattgatga gtgtgtgact1740ggcatccaca actgctccat caacgagacc tgcttcaaca tccagggcgg cttccgctgc1800ctggccttcg agtgccctga gaactaccgc cgctccgcag ccacccgctg tgagcgcttg1860ccttgccatg agaatcggga gtgctccaag ctgcctctga gaataaccta ctaccacctc1920tctttcccca ccaacatcca agcgcccgcg gtggttttcc gcatgggccc ctccagtgct1980gtccccgggg acagcatgca gctggccatc accggcggca atgaggaggg ctttttcacc2040acccggaagg tgagccccca cagtggggtg gtggccctca ccaagcctgt ccccgagccc2100agggacttgc tcctgaccgt caagatggat ctctctcgcc acggcaccgt cagctccttt2160gtggccaagc ttttcatctt tgtgtctgca gagctctgag cactcgcttc gcgtcgcggg2220
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<221> fibulin 1 C多肽序列<222> (1)..(683)<400> 14Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu1 5 10 15Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Asp Val Leu20 25 30Leu Glu Ala Cys Cys Ala Asp Gly His Arg Met Ala Thr His Gln Lys35 40 45Asp Cys Ser Leu Pro Tyr Ala Thr Glu Ser Lys Glu Cys Arg Met Val50 55 60Gln Glu Gln Cys Cys His Ser Gln Leu Glu Glu Leu His Cys Ala Thr65 70 75 80Gly Ile Ser Leu Ala Asn Glu Gln Asp Arg Cys Ala Thr Pro His Gly85 90 95
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<221> 膜联蛋白A11 mRNA<222> (1)..(2485)<400> 15gcactgcctc tggcacctgg ggcagccgcg cccgcggagt tttccgcccg gcgctgacgg 60ctgctgcgcc cgcggctccc cagtgccccg agtgccccgc gggccccgcg agcgggagtg120ggacccagcc ctaggcagaa cccaggcgcc gcgcccggga cgcccgcgga gagagccact180cccgcccacg tcccatttcg cccctcgcgt ccggagtccc cgtggccaga tctaaccatg240agctaccctg gctatccccc gcccccaggt ggctacccac cagctgcacc aggtggtggt300ccctggggag gtgctgccta ccctcctccg cccagcatgc cccccatcgg gctggataac360gtggccacct atgcggggca gttcaaccag gactatctct cgggaatggc ggccaacatg420tctgggacat ttggaggagc caacatgccc aacctgtacc ctggggcccc tggggctggc480tacccaccag tgccccctgg cggctttggg cagcccccct ctgcccagca gcctgttcct540ccctatggga tgtatccacc cccaggagga aacccaccct ccaggatgcc ctcatatccg600ccatacccag gggcccctgt gccgggccag cccatgccac cccccggaca gcagccccca660ggggcctacc ctgggcagcc accagtgacc taccctggtc agcctccagt gccactccct720
gggcagcagc agccagtgcc gagctaccca ggatacccgg ggtctgggac tgtcaccccc 780gctgtgcccc caacccagtt tggaagccga ggcaccatca ctgatgctcc cggctttgac 840cccctgcgag atgccgaggt cctgcggaag gccatgaaag gcttcgggac ggatgagcag 900gccatcattg actgcctggg gagtcgctcc aacaagcagc ggcagcagat cctactttcc 960ttcaagacgg cttacggcaa ggatttgatc aaagatctga aatctgaact gtcaggaaac1020tttgagaaga caatcttggc tctgatgaag accccagtcc tctttgacat ttatgagata1080aaggaagcca tcaagggggt tggcactgat gaagcctgcc tgattgagat cctcgcttcc1140cgcagcaatg agcacatccg agaattaaac agagcctaca aagcagaatt caaaaagacc1200ctggaagagg ccattcgaag cgacacatca gggcacttcc agcggctcct catctctctc1260tctcagggaa accgtgatga aagcacaaac gtggacatgt cactcgccca gagagatgcc1320caggagctgt atgcggccgg ggagaaccgc ctgggaacag acgagtccaa gttcaatgcg1380gttctgtgct cccggagccg ggcccacctg gtagcagttt tcaatgagta ccagagaatg1440acaggccggg acattgagaa gagcatctgc cgggagatgt ccggggacct ggaggagggc1500atgctggccg tggtgaaatg tctcaagaat accccagcct tctttgcgga gaggctcaac1560aaggccatga ggggggcagg aacaaaggac cggaccctga ttcgcatcat ggtgtctcgc1620agcgagaccg acctcctgga catcagatca gagtataagc ggatgtacgg caagtcgctg1680taccacgaca tctcgggaga tacttcaggg gattaccgga agattctgct gaagatctgt1740ggtggcaatg actgaacagt gactggtggc tcacttctgc ccacctgccg gcaacaccag1800tgccaggaaa aggccaaaag aatgtctgtt tctaacaaat ccacaaatag ccccgagatt1860caccgtccta gagcttaggc ctgtcttcca cccctcctga cccgtatagt gtgccacagg1920acctgggtcg gtctagaact ctctcaggat gccttttcta ccccatccct cacagcctct1980tgctgctaaa atagatgttt catttttctg actcatgcaa tcattcccct ttgcctgtgg2040ctaagacttg gcttcatttc gtcatgtaat tgtatatttt tatttggagg catattttct2100tttcttacag tcattgccag acagaggcat acaagtctgt ttgctgcata cacatttctg2160
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<221> 膜联蛋白A11多肽序列<222> (1)..(505)<400> 16Met Ser Tyr Pro Gly Tyr Pro Pro Pro Pro Gly Gly Tyr Pro Pro Ala1 5 10 15Ala Pro Gly Gly Gly Pro Trp Gly Gly Ala Ala Tyr Pro Pro Pro Pro20 25 30Ser Met Pro Pro Ile Gly Leu Asp Asn Val Ala Thr Tyr Ala Gly Gln35 40 45Phe Asn Gln Asp Tyr Leu Ser Gly Met Ala Ala Asn Met Ser Gly Thr50 55 60
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<221> 蛋白S多肽序列<222> (1)..(676)<400> 18Met Arg Val Leu Gly Gly Arg Cys Gly Ala Pro Leu Ala Cys Leu Leu1 5 10 15Leu Val Leu Pro Val Ser Glu Ala Asn Leu Leu Ser Lys Gln Gln Ala20 25 30Ser Gln Val Leu Val Arg Lys Arg Arg Ala Asn Ser Leu Leu Glu Glu35 40 45Thr Lys Gln Gly Asn Leu Glu Arg Glu Cys Ile Glu Glu Leu Cys Asn50 55 60Lys Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asn Asp Pro Glu Thr Asp Tyr65 70 75 80Phe Tyr Pro Lys Tyr Leu Val Cys Leu Arg Ser Phe Gln Thr Gly Leu
85 90 95Phe Thr Ala Ala Arg Gln Ser Thr Asn Ala Tyr Pro Asp Leu Arg Ser100 105 110Cys Val Asn Ala Ile Pro Asp Gln Cys Ser Pro Leu Pro Cys Asn Glu115 120 125Asp Gly Tyr Met Ser Cys Lys Asp Gly Lys Ala Ser Phe Thr Cys Thr130 135 140Cys Lys Pro Gly Trp Gln Gly Glu Lys Cys Glu Phe Asp Ile Asn Glu145 150 155 160Cys Lys Asp Pro Ser Asn Ile Asn Gly Gly Cys Ser Gln Ile Cys Asp165 170 175Asn Thr Pro Gly Ser Tyr His Cys Ser Cys Lys Asn Gly Phe Val Met180 185 190Leu Ser Asn Lys Lys Asp Cys Lys Asp Val Asp Glu Cys Ser Leu Lys195 200 205Pro Ser Ile Cys Gly Thr Ala Val Cys Lys Asn Ile Pro Gly Asp Phe210 215 220Glu Cys Glu Cys Pro Glu Gly Tyr Arg Tyr Asn Leu Lys Ser Lys Ser225 230 235 240Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Glu Asn Met Cys Ala Gln Leu Cys245 250 255Val Asn Tyr Pro Gly Gly Tyr Thr Cys Tyr Cys Asp Gly Lys Lys Gly260 265 270Phe Lys Leu Ala Gln Asp Gln Lys Ser Cys Glu Val Val Ser Val Cys
275 280 285Leu Pro Leu Asn Leu Asp Thr Lys Tyr Glu Leu Leu Tyr Leu Ala Glu290 295 300Gln Phe Ala Gly Val Val Leu Tyr Leu Lys Phe Arg Leu Pro Glu Ile305 310 315 320Ser Arg Phe Ser Ala Glu Phe Asp Phe Arg Thr Tyr Asp Ser Glu Gly325 330 335Val Ile Leu Tyr Ala Glu Ser Ile Asp His Ser Ala Trp Leu Leu Ile340 345 350Ala Leu Arg Gly Gly Lys Ile Glu Val Gln Leu Lys Asn Glu His Thr355 360 365Ser Lys Ile Thr Thr Gly Gly Asp Val Ile Asn Asn Gly Leu Trp Asn370 375 380Met Val Ser Val Glu Glu Leu Glu His Ser Ile Ser Ile Lys Ile Ala385 390 395 400Lys Glu Ala Val Met Asp Ile Asn Lys Pro Gly Pro Leu Phe Lys Pro405 410 415Glu Asn Gly Leu Leu Glu Thr Lys Val Tyr Phe Ala Gly Phe Pro Arg420 425 430Lys Val Glu Ser Glu Leu Ile Lys Pro Ile Asn Pro Arg Leu Asp Gly435 440 445Cys Ile Arg Ser Trp Asn Leu Met Lys Gln Gly Ala Ser Gly Ile Lys450 455 460Glu Ile Ile Gln Glu Lys Gln Asn Lys His Cys Leu Val Thr Val Glu
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<221> H因子1(补体)mRNA<222> (1)..(3926)<400> 19aattcttgga agaggagaac tggacgttgt gaacagagtt agctggtaaa tgtcctctta 60aaagatccaa aaaatgagac ttctagcaaa gattatttgc cttatgttat gggctatttg120tgtagcagaa gattgcaatg aacttcctcc aagaagaaat acagaaattc tgacaggttc180ctggtctgac caaacatatc cagaaggcac ccaggctatc tataaatgcc gccctggata240tagatctctt ggaaatgtaa taatggtatg caggaaggga gaatgggttg ctcttaatcc300attaaggaaa tgtcagaaaa ggccctgtgg acatcctgga gatactcctt ttggtacttt360tacccttaca ggaggaaatg tgtttgaata tggtgtaaaa gctgtgtata catgtaatga420ggggtatcaa ttgctaggtg agattaatta ccgtgaatgt gacacagatg gatggaccaa480tgatattcct atatgtgaag ttgtgaagtg tttaccagtg acagcaccag agaatggaaa540aattgtcagt agtgcaatgg aaccagatcg ggaataccat tttggacaag cagtacggtt600tgtatgtaac tcaggctaca agattgaagg agatgaagaa atgcattgtt cagacgatgg660
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<221> H因子1多肽序列<222> (1)..(1231)<400> 20Met Arg Leu Leu Ala Lys Ile Ile Cys Leu Met Leu Trp Ala Ile Cys1 5 10 15Val Ala Glu Asp Cys Asn Glu Leu Pro Pro Arg Arg Asn Thr Glu Ile20 25 30Leu Thr Gly Ser Trp Ser Asp Gln Thr Tyr Pro Glu Gly Thr Gln Ala35 40 45
Ile Tyr Lys Cys Arg Pro Gly Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Val Ile Met50 55 60Val Cys Arg Lys Gly Glu Trp Val Ala Leu Asn Pro Leu Arg Lys Cys65 70 75 80Gln Lys Arg Pro Cys Gly His Pro Gly Asp Thr Pro Phe Gly Thr Phe85 90 95Thr Leu Thr Gly Gly Asn Val Phe Glu Tyr Gly Val Lys Ala Val Tyr100 105 110Thr Cys Asn Glu Gly Tyr Gln Leu Leu Gly Glu Ile Asn Tyr Arg Glu115 120 125Cys Asp Thr Asp Gly Trp Thr Asn Asp Ile ProIle Cys Glu Val Val130 135 140Lys Cys Leu Pro Val Thr Ala Pro Glu Asn Gly Lys Ile Val Ser Ser145 150 155 160Ala Met Glu Pro Asp Arg Glu Tyr His Phe Gly Gln Ala Val Arg Phe165 170 175Val Cys Asn Ser Gly Tyr Lys Ile Glu Gly Asp Glu Glu Met His Cys180 185 190Ser Asp Asp Gly Phe Trp Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Val Glu Ile195 200 205Ser Cys Lys Ser Pro Asp Val Ile Asn Gly Ser Pro Ile Ser Gln Lys210 215 220Ile Ile Tyr Lys Glu Asn Glu Arg Phe Gln Tyr Lys Cys Asn Met Gly225 230 235 240
Tyr Glu Tyr Ser Glu Arg Gly Asp Ala Val Cys Thr Glu Ser Gly Trp245 250 255Arg Pro Leu Pro Ser Cys Glu Glu Lys Ser Cys Asp Asn Pro Tyr Ile260 265 270Pro Asn Gly Asp Tyr Ser Pro Leu Arg Ile Lys His Arg Thr Gly Asp275 280 285Glu Ile Thr Tyr Gln Cys Arg Asn Gly Phe Tyr Pro Ala Thr Arg Gly290 295 300Asn Thr Ala Lys Cys Thr Ser Thr Gly Trp Ile Pro Ala Pro Arg Cys305 310 315 320Thr Leu Lys Pro Cys Asp Tyr Pro Asp Ile Lys His Gly Gly Leu Tyr325 330 335His Glu Asn Met Arg Arg Pro Tyr Phe Pro Val Ala Val Gly Lys Tyr340 345 350Tyr Ser Tyr Tyr Cys Asp Glu His Phe Glu Thr Pro Ser Gly Ser Tyr355 360 365Trp Asp His Ile His Cys Thr Gln Asp Gly Trp Ser Pro Ala Val Pro370 375 380Cys Leu Arg Lys Cys Tyr Phe Pro Tyr Leu Glu Asn Gly Tyr Asn Gln385 390 395 400Asn His Gly Arg Lys Phe Val Gln Gly Lys Ser Ile Asp Val Ala Cys405 410 415His Pro Gly Tyr Ala Leu Pro Lys Ala Gln Thr Thr Val Thr Cys Met420 425 430
Glu Asn Gly Trp Ser Pro Thr Pro Arg Cys Ile Arg Val Lys Thr Cys435 440 445Ser Lys Ser Ser Ile Asp Ile Glu Asn Gly Phe Ile Ser Glu Ser Gln450 455 460Tyr Thr Tyr Ala Leu Lys Glu Lys Ala Lys Tyr Gln Cys Lys Leu Gly465 470 475 480Tyr Val Thr Ala Asp Gly Glu Thr Ser Gly Ser Ile Arg Cys Gly Lys485 490 495Asp Gly Trp Ser Ala Gln Pro Thr Cys Ile Lys Ser Cys Asp Ile Pro500 505 510Val Phe Met Asn Ala Arg Thr Lys Asn Asp Phe Thr Trp Phe Lys Leu515 520 525Asn Asp Thr Leu Asp Tyr Glu Cys His Asp Gly Tyr Glu Ser Asn Thr530 535 540Gly Ser Thr Thr Gly Ser Ile Val Cys Gly Tyr Asn Gly Trp Ser Asp545 550 555 560Leu Pro Ile Cys Tyr Glu Arg Glu Cys Glu Leu Pro Lys Ile Asp Val565 570 575His Leu Val Pro Asp Arg Lys Lys Asp Gln Tyr Lys Val Gly Glu Val580 585 590Leu Lys Phe Ser Cys Lys Pro Gly Phe Thr Ile Val Gly Pro Asn Ser595 600 605Val Gln Cys Tyr His Phe Gly Leu Ser Pro Asp Leu Pro Ile Cys Lys610 615 620
Glu Gln Val Gln Ser Cys Gly Pro Pro Pro Glu Leu Leu Asn Gly Asn625 630 635 640Val Lys Glu Lys Thr Lys Glu Glu Tyr Gly His Ser Glu Val Val Glu645 650 655Tyr Tyr Cys Asn Pro Arg Phe Leu Met Lys Gly Pro Asn Lys Ile Gln660 665 670Cys Val Asp Gly Glu Trp Thr Thr Leu Pro Val Cys Ile Val Glu Glu675 680 685Ser Thr Cys Gly Asp Ile Pro Glu Leu Glu His Gly Trp Ala Gln Leu690 695 700Ser Ser Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Glu Phe Asn Cys Ser705 710 715 720Glu Ser Phe Thr Met Ile Gly His Arg Ser Ile Thr Cys Ile His Gly725 730 735Val Trp Thr Gln Leu Pro Gln Cys Val Ala Ile Asp Lys Leu Lys Lys740 745 750Cys Lys Ser Ser Asn Leu Ile Ile Leu Glu Glu His Leu Lys Asn Lys755 760 765Lys Glu Phe Asp His Asn Ser Asn Ile Arg Tyr Arg Cys Arg Gly Lys770 775 780Glu Gly Trp Ile His Thr Val Cys Ile Asn Gly Arg Trp Asp Pro Glu785 790 795 800Val Asn Cys Ser Met Ala Gln Ile Gln Leu Cys Pro Pro Pro Pro Gln805 810 815
Ile Pro Asn Ser His Asn Met Thr Thr Thr Leu Asn Tyr Arg Asp Gly820 825 830Glu Lys Val Ser Val Leu Cys Gln Glu Asn Tyr Leu Ile Gln Glu Gly835 840 845Glu Glu Ile Thr Cys Lys Asp Gly Arg Trp Gln Ser Ile Pro Leu Cys850 855 860Val Glu Lys Ile Pro Cys Ser Gln Pro Pro Gln Ile Glu His Gly Thr865 870 875 880Ile Asn Ser Ser Arg Ser Ser Gln Glu Ser Tyr Ala His Gly Thr Lys885 890 895Leu Ser Tyr Thr Cys Glu Gly Gly Phe Arg Ile Ser Glu Glu Asn Glu900 905 910Thr Thr Cys Tyr Met Gly Lys Trp Ser Ser Pro Pro Gln Cys Glu Gly915 920 925Leu Pro Cys Lys Ser Pro Pro Glu Ile Ser His Gly Val Val Ala His930 935 940Met Ser Asp Ser Tyr Gln Tyr Gly Glu Glu Val Thr Tyr Lys Cys Phe945 950 955 960Glu Gly Phe Gly Ile Asp Gly Pro Ala Ile Ala Lys Cys Leu Gly Glu965 970 975Lys Trp Ser His Pro Pro Ser Cys Ile Lys Thr Asp Cys Leu Ser Leu980 985 990Pro Ser Phe Glu Asn Ala Ile Pro Met Gly Glu Lys Lys Asp Val Tyr995 1000 1005
Lys Ala Gly Glu Gln Val Thr Tyr Thr Cys Ala Thr Tyr Tyr Lys10101015 1020Met Asp Gly Ala Ser Asn Val Thr Cys Ile Asn Ser Arg Trp Thr10251030 1035Gly Arg Pro Thr Cys Arg Asp Thr Ser Cys Val Asn Pro Pro Thr10401045 1050Val Gln Asn Ala Tyr Ile Val Ser Arg Gln Met Ser Lys Tyr Pro10551060 1065Ser Gly Glu Arg Val Arg Tyr Gln Cys Arg Ser Pro Tyr Glu Met10701075 1080Phe Gly Asp Glu Glu Val Met Cys Leu Asn Gly Asn Trp Thr Glu10851090 1095Pro Pro Gln Cys Lys Asp Ser Thr Gly Lys Cys Gly Pro Pro Pro11001105 1110Pro Ile Asp Asn Gly Asp Ile Thr Ser Phe Pro Leu Ser Val Tyr11151120 1125Ala Pro Ala Ser Ser Val Glu Tyr Gln Cys Gln Asn Leu Tyr Gln11301135 1140Leu Glu Gly Asn Lys Arg Ile Thr Cys Arg Asn Gly Gln Trp Ser11451150 1155Glu Pro Pro Lys Cys Leu His Pro Cys Val Ile Ser Arg Glu Ile11601165 1170Met Glu Asn Tyr Asn Ile Ala Leu Arg Trp Thr Ala Lys Gln Lys11751180 1185
Leu Tyr Ser Arg Thr Gly Glu Ser Val Glu Phe Val Cys Lys Arg11901195 1200Gly Tyr Arg Leu Ser Ser Arg Ser His Thr Leu Arg Thr Thr Cys12051210 1215Trp Asp Gly Lys Leu Glu Tyr Pro Thr Cys Ala Lys Arg12201225 1230<210> 21<211> 1984<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 超氧化物歧化酶3 mRNA<222> (1)..(1984)<400> 21ggatccagag atttagattt tttataagct ttcctgccac cgaaacgggt gtttgggacc 60tcacgaggcc ctgttcattc ttcgtcgctg cgctccccac tctgtactgg atgcatttac120tgacgttgtt gtctccgtcc ccagagtatg aacccccaag gtgactcatg cagctgtggg180tgcccggcat acagcatggt gactggaatg gatgagcacc caataaacat ttgttgcagg240aatgcaggag gacgggcagg ccagcaagca ggctgcctgg tttttcccac atgggctttt300ctgggaaaga agagcttcta tttttggaaa gggctgctat gattgagaaa agttcatggc360agcaaaaaaa ggacagacgt cgggagggaa acactcctag ttctcccaga caacacattt420tttaaaaaga ctccttcatc tctttaataa taacggtaac gacaatgaca atgatgatta480
cttatgagtg cggctagtgc cagccactgt gttgtcactg ggcgagtaat gatctcattg540gatcttcacg gtgggcgtgc ggggctccag ggacagcctg cgttcctggg ctggctgggt600gcagctctct tttcaggaga gaaagctctc ttggaggagc tggaaaggtg cccgactcca660gccatgctgg cgctactgtg ttcctgcctg ctcctggcag ccggtgcctc ggacgcctgg720acgggcgagg actcggcgga gcccaactct gactcggcgg agtggatccg agacatgtac780gccaaggtca cggagatctg gcaggaggtc atgcagcggc gggacgacga cggcacgctc840cacgccgcct gccaggtgca gccgtcggcc acgctggacg ccgcgcagcc ccgggtgacc900ggcgtcgtcc tcttccggca gcttgcgccc cgcgccaagc tcgacgcctt cttcgccctg960gagggcttcc cgaccgagcc gaacagctcc agccgcgcca tccacgtgca ccagttcggg 1020gacctgagcc agggctgcga gtccaccggg ccccactaca acccgctggc cgtgccgcac 1080ccgcagcacc cgggcgactt cggcaacttc gcggtccgcg acggcagcct ctggaggtac 1140cgcgccggcc tggccgcctc gctcgcgggc ccgcactcca tcgtgggccg ggccgtggtc 1200gtccacgctg gcgaggacga cctgggccgc ggcggcaacc aggccagcgt ggagaacggg 1260aacgcgggcc ggcggctggc ctgctgcgtg gtgggcgtgt gcgggcccgg gctctgggag 1320cgccaggcgc gggagcactc agagcgcaag aagcggcggc gcgagagcga gtgcaaggcc 1380gcctgagcgc ggcccccacc cggcggcggc cagggacccc cgaggccccc ctctgccttt 1440gagcttctcc tctgctccaa cagacacctt ccactctgag gtctcacctt cgcctctgct 1500gaagtctccc cgcagccctc tccacccaga ggtctcccta taccgagacc caccatcctt 1560ccatcctgag gaccgcccca accctcggag ccccccactc agtaggtctg aaggcctcca 1620tttgtaccga aacaccccgc tcacgctgac agcctcctag gctccctgag gtacctttcc 1680acccagaccc tccttcccca ccccataagc cctgagactc ccgcctttga cctgacgatc 1740ttcccccttc ccgccttcag gttcctccta ggcgctcaga ggccgctctg gggggttgcc 1800tcgagtcccc ccacccctcc ccacccacca ccgctcccgc ggcaagccag cccgtgcaac 1860ggaagccagg ccaactgccc cgcgtcttca gctgtttcgc atccaccgcc accccactga 1920
gagctgctcc tttgggggaa tgtttggcaa cctttgtgtt acagattaaa aattcagcaa1980ttca 1984<210> 22<211> 240<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> 超氧化物歧化酶3多肽序列<222> (1)..(240)<400> 22Met Leu Ala Leu Leu Cys Ser Cys Leu Leu Leu Ala Ala Gly Ala Ser1 5 10 15Asp Ala Trp Thr Gly Glu Asp Ser Ala Glu Pro Asn Ser Asp Ser Ala20 25 30Glu Trp Ile Arg Asp Met Tyr Ala Lys Val Thr Glu Ile Trp Gln Glu35 40 45Val Met Gln Arg Arg Asp Asp Asp Gly Thr Leu His Ala Ala Cys Gln50 55 60Val Gln Pro Ser Ala Thr Leu Asp Ala Ala Gln Pro Arg Val Thr Gly65 70 75 80Val Val Leu Phe Arg Gln Leu Ala Pro Arg Ala Lys Leu Asp Ala Phe
85 90 95Phe Ala Leu Glu Gly Phe Pro Thr Glu Pro Asn Ser Ser Ser Arg Ala100 105 110Ile His Val His Gln Phe Gly Asp Leu Ser Gln Gly Cys Glu Ser Thr115 120 125Gly Pro His Tyr Asn Pro Leu Ala Val Pro His Pro Gln His Pro Gly130 135 140Asp Phe Gly Asn Phe Ala Val Arg Asp Gly Ser Leu Trp Arg Tyr Arg145 150 155 160Ala Gly Leu Ala Ala Ser Leu Ala Gly Pro His Ser Ile Val Gly Arg165 170 175Ala Val Val Val His Ala Gly Glu Asp Asp Leu Gly Arg Gly Gly Asn180 185 190Gln Ala Ser Val Glu Asn Gly Asn Ala Gly Arg Arg Leu Ala Cys Cys195 200 205Val Val Gly Val Cys Gly Pro Gly Leu Trp Glu Arg Gln Ala Arg Glu210 215 220His Ser Glu Arg Lys Lys Arg Arg Arg Glu Ser Glu Cys Lys Ala Ala225 230 235 240<210> 23<211> 1338<212> DNA
<213> Homo sapiens<220>
<221> neuronatin mRNA<222> (1)..(1338)<400> 23taggtggcgg gcgggtactt aaggcgcggc caccgcggct gcggcagtgc gcccaacagc 60ggactccgag accagcggat ctcggcaaac cctctttctc gaccacccac ctaccattct120tggaaccatg gcggcagtgg cggcggcctc ggctgaactg ctcatcatcg gctggtacat180cttccgcgtg ctgctgcagg tgttcctgga atgctgcatt tactgggtag gattcgcttt240tcgaaatcct ccagggacac agcccattgc gagaagtgag gtgttcaggt actccctgca300gaagctggca tacacggtgt cgcggaccgg gcggcaggtg ttgggggagc gcaggcagcg360agcccccaac tgaggcccca gctcccagcc ctgggcggcc gtatcatcag gtgctcctgt420gcatctcggc cagcacggga gccagtgccg cgcaggaatg tggggtcccc tgtgttccct480cgccagagga gcacttggca aggtcagtga ggggccagta gacccccgga gaagcagtac540cgacaatgac gaagatacca gatcccttcc caaccccttt gcaccggtcc cactaagggg600cagggtcgag agaggagggg ggataggggg agcagacccc tgagatctgg gcataggcac660cgcattctga tctggacaaa gtcgggacag caccatccca gccccgaagc cagggccatg720ccagcaggcc ccaccatgga aatcaaaaca ccgcaccagc cagcagaatg gacattctga780catcgccagc cgacgccctg aatcttggtg cagcaccaac cgcgtgcctg tgtggcggga840ctggagggca cagttgagga aggagggtgg ttaagaaata cagtggggcc ctctcgctgt900cccttgccca gggcacttgc attccagcct cgctgcattt gctctctcga ttcccctttc960ctcctcactg cctcccaagc ccaccctact ccaaaataat gtgtcacttg atttggaact 1020attcaagcag taaaagtaaa tgaatcccac ctttactaaa acactttctc tgaacccccc 1080ttgcccctca ctgatcttgc ttttccctgg tctcatgcag ttgtggtcaa tattgtggta 1140
atcgctaatt gtactgattg tttaagtgtg cattagttgt gtctccccag ctagattgta1200agctcctgga ggacagggac cacctctaca aaaaataaaa aaagtacctc ccctgtctcg1260cacagtgtcc caggaccctg cggtgcagta gaggcgcacc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa1320aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1338<210> 24<211> 81<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> neuronatin多肽序列<222> (1)..(81)<400> 24Met Ala Ala Val Ala Ala Ala Ser Ala Glu Leu Leu Ile Ile Gly Trp1 5 10 15Tyr Ile Phe Arg Val Leu Leu Gln Val Phe Leu Glu Cys Cys Ile Tyr20 25 30Trp Val Gly Phe Ala Phe Arg Asn Pro Pro Gly Thr Gln Pro Ile Ala35 40 45Arg Ser Glu Val Phe Arg Tyr Ser Leu Gln Lys Leu Ala Tyr Thr Val50 55 60Ser Arg Thr Gly Arg Gln Val Leu Gly Glu Arg Arg Gln Arg Ala Pro
65 70 75 80Asn<210> 25<211> 2500<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 滤泡素抑制素-样3糖蛋白mRNA<222> (1)..(2500)<400> 25gttcgccatg cgtcccgggg cgccagggcc actctggcct ctgccctggg gggccctggc 60ttgggccgtg ggcttcgtga gctccatggg ctcggggaac cccgcgcccg gtggtgtttg120ctggctccag cagggccagg aggccacctg cagcctggtg ctccagactg atgtcacccg180ggccgagtgc tgtgcctccg gcaacattga caccgcctgg tccaacctca cccacccggg240gaacaagatc aacctcctcg gcttcttggg ccttgtccac tgccttccct gcaaagattc300gtgcgacggc gtggagtgcg gcccgggcaa ggcgtgccgc atgctggggg gccgcccgcg360ctgcgagtgc gcgcccgact gctcggggct cccggcgcgg ctgcaggtct gcggctcaga420cggcgccacc taccgcgacg agtgcgagct gcgcgccgcg cgctgccgcg gccacccgga480cctgagcgtc atgtaccggg gccgctgccg caagtcctgt gagcacgtgg tgtgcccgcg540gccacagtcg tgcgtcgtgg accagacggg cagcgcccac tgcgtggtgt gtcgagcggc600gccctgccct gtgccctcca gccccggcca ggagctttgc ggcaacaaca acgtcaccta660catctcctcg tgccacatgc gccaggccac ctgcttcctg ggccgctcca tcggcgtgcg720
ccacgcgggc agctgcgcag gcacccctga ggagccgcca ggtggtgagt ctgcagaaga 780ggaagagaac ttcgtgtgag cctgcaggac aggcctgggc ctggtgcccg aggcccccca 840tcatcccctg ttatttattg ccacagcaga gtctaattta tatgccacgg acactcctta 900gagcccggat tcggaccact tggggatccc agaacctccc tgacgatatc ctggaaggac 960tgaggaaggg aggcctgggg gccggctggt gggtgggata gacctgcgtt ccggacactg1020agcgcctgat ttagggccct tctctaggat gccccagccc ctaccctaag acctattgcc1080ggggaggatt ccacacttcc gctcctttgg ggataaacct attaattatt gctactatca1140agagggctgg gcattctctg ctggtaattc ctgaagaggc atgactgctt ttctcagccc1200caagcctcta gtctgggtgt gtacggaggg tctagcctgg gtgtgtacgg agggtctagc1260ctgggtgagt acggagggtc tagcctgggt gagtacggag ggtctagcct gggtgagtac1320ggagagtcta gcctgggtgt gtatggagga tctagcctgg gtgagtatgg agggtctagc1380ctgggtgagt atggagggtc tagcctgggt gtgtatggag ggtctagcct gggtgagtat1440ggagggtcta gcctgggtgt gtatggaggg tctagcctgg gtgagtatgg agggtctagc1500ctgggtgtgt acggagggtc tagtctgagt gcgtgtgggg acctcagaac actgtgacct1560tagcccagca agccaggccc ttcatgaagg ccaagaaggc tgccaccatt ccctgccagc1620ccaagaactc cagcttcccc actgcctctg tgtgcccctt tgcgtcctgt gaaggccatt1680gagaaatgcc cagtgtgccc cctgggaaag ggcacggcct gtgctcctga cacgggctgt1740gcttggccac agaaccaccc agcgtctccc ctgctgctgt ccacgtcagt tcatgaggca1800acgtcgcgtg gtctcagacg tggagcagcc agcggcagct cagagcaggg cactgtgtcc1860ggcggagcca agtccactct gggggagctc tggcggggac cacgggccac tgctcaccca1920ctggccccga ggggggtgta gacgccaaga ctcacgcatg tgtgacatcc ggagtcctgg1980agccgggtgt cccagtggca ccactaggtg cctgctgcct ccacagtggg gttcacaccc2040agggctcctt ggtcccccac aacctgcccc ggccaggcct gcagacccag actccagcca2100gacctgcctc acccaccaat gcagccgggg ctggcgacac cagccaggtg ctggtcttgg2160
gccagttctc ccacgacggc tcaccctccc ctccatctgc gttgatgctc agaatcgcct2220acctgtgcct gcgtgtaaac cacagcctca gaccagctat ggggagagga caacacggag2280gatatccagc ttccccggtc tggggtgagg agtgtgggga gcttgggcat cctcctccag2340cctcctccag cccccaggca gtgccttacc tgtggtgccc agaaaagtgc ccctaggttg2400gtgggtctac aggagcctca gccaggcagc ccaccccacc ctggggccct gcctcaccaa2460ggaaataaag actcaaagaa gccttttttt tttttttttt 2500<210> 26<211> 263<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> 滤泡素抑制素-样3糖蛋白多肽序列<222> (1)..(263)<400> 26Met Arg Pro Gly Ala Pro Gly Pro Leu Trp Pro Leu Pro Trp Gly Ala1 5 10 15Leu Ala Trp Ala Val Gly Phe Val Ser Ser Met Gly Ser Gly Asn Pro20 25 30Ala Pro Gly Gly Val Cys Trp Leu Gln Gln Gly Gln Glu Ala Thr Cys35 40 45Ser Leu Val Leu Gln Thr Asp Val Thr Arg Ala Glu Cys Cys Ala Ser
50 55 60Gly Asn Ile Asp Thr Ala Trp Ser Asn Leu Thr His Pro Gly Asn Lys65 70 75 80Ile Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gly Leu Val His Cys Leu Pro Cys Lys85 90 95Asp Ser Cys Asp Gly Val Glu Cys Gly Pro Gly Lys Ala Cys Arg Met100 105 110Leu Gly Gly Arg Pro Arg Cys Glu Cys Ala Pro Asp Cys Ser Gly Leu115 120 125Pro Ala Arg Leu Gln Val Cys Gly Ser Asp Gly Ala Thr Tyr Arg Asp130 135 140Glu Cys Glu Leu Arg Ala Ala Arg Cys Arg Gly His Pro Asp Leu Ser145 150 155 160Val Met Tyr Arg Gly Arg Cys Arg Lys Ser Cys Glu His Val Val Cys165 170 175Pro Arg Pro Gln Ser Cys Val Val Asp Gln Thr Gly Ser Ala His Cys180 185 190Val Val Cys Arg Ala Ala Pro Cys Pro Val Pro Ser Ser Pro Gly Gln195 200 205Glu Leu Cys Gly Asn Asn Asn Val Thr Tyr Ile Ser Ser Cys His Met210 215 220Arg Gln Ala Thr Cys Phe Leu Gly Arg Ser Ile Gly Val Arg His Ala225 230 235 240Gly Ser Cys Ala Gly Thr Pro Glu Glu Pro Pro Gly Gly Glu Ser Ala
245 250 255Glu Glu Glu Glu Asn Phe Val260<210> 27<211> 3750<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 丝氨酸23蛋白酶mRNA<222> (1)..(3750)<400> 27gcgctgctcg ccagcttgct cgcactcggc tgtgcggcgg ggcaggcatg ggagccgcgc 60gctctctccc ggcgcccaca cctgtctgag cggcgcagcg agccgcggcc cgggcgggct120gctcggcgcg gaacagtgct cggcatggca gggattccag ggctcctctt ccttctcttc180tttctgctct gtgctgttgg gcaagtgagc ccttacagtg ccccctggaa acccacttgg240cctgcatacc gcctccctgt cgtcttgccc cagtctaccc tcaatttagc caagccagac300tttggagccg aagccaaatt agaagtatct tcttcatgtg gaccccagtg tcataaggga360actccactgc ccacttacga agaggccaag caatatctgt cttatgaaac gctctatgcc420aatggcagcc gcacagagac gcaggtgggc atctacatcc tcagcagtag tggagatggg480gcccaacacc gagactcagg gtcttcagga aagtctcgaa ggaagcggca gatttatggc540tatgacagca ggttcagcat ttttgggaag gacttcctgc tcaactaccc tttctcaaca600tcagtgaagt tatccacggg ctgcaccggc accctggtgg cagagaagca tgtcctcaca660gctgcccact gcatacacga tggaaaaacc tatgtgaaag gaacccagaa gcttcgagtg720
ggcttcctaa agcccaagtt taaagatggt ggtcgagggg ccaacgactc cacttcagcc780atgcccgagc agatgaaatt tcagtggatc cgggtgaaac gcacccatgt gcccaagggt840tggatcaagg gcaatgccaa tgacatcggc atggattatg attatgccct cctggaactc900aaaaagcccc acaagagaaa atttatgaag attggggtga gccctcctgc taagcagctg960ccagggggca gaattcactt ctctggttat gacaatgacc gaccaggcaa tttggtgtat 1020cgcttctgtg acgtcaaaga cgagacctat gacttgctct accagcaatg cgatgcccag 1080ccaggggcca gcgggtctgg ggtctatgtg aggatgtgga agagacagca gcagaagtgg 1140gagcgaaaaa ttattggcat tttttcaggg caccagtggg tggacatgaa tggttcccca 1200caggatttca acgtggctgt cagaatcact cctctcaaat atgcccagat ttgctattgg 1260attaaaggaa actacctgga ttgtagggag gggtgacaca gtgttccctc ctggcagcaa 1320ttaagggtct tcatgttctt attttaggag aggccaaatt gttttttgtc attggcgtgc 1380acacgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt aaggtgtctt ataatctttt acctatttct 1440tacaattgca agatgactgg ctttactatt tgaaaactgg tttgtgtatc atatcatata 1500tcatttaagc agtttgaagg catacttttg catagaaata aaaaaaatac tgatttgggg 1560caatgaggaa tatttgacaa ttaagttaat cttcacgttt ttgcaaactt tgatttttat 1620ttcatctgaa cttgtttcaa agatttatat taaatatttg gcatacaaga gatatgaatt 1680cttatatgtg tgcatgtgtg ttttcttctg agattcatct tggtggtggg tttttttgtt 1740tttttaattc agtgcctgat ctttaatgct tccataaggc agtgttccca tttaggaact 1800ttgacagcat ttgttaggca gaatattttg gatttggagg catttgcatg gtagtctttg 1860aacagtaaaa tgatgtgttg actatactga tacacatatt aaactatacc ttatagtaaa 1920ccagtatccc aagctgcttt tagttccaaa aatagtttct tttccaaagg ttgttgctct 1980actttgtagg aagtctttgc atatggccct cccaacttta aagtcatacc agagtggcca 2040agagtgttta tcccaaccct tccatttaac aggatttcac tcacatttct ggaactagct 2100atttttcaga agacaataat cagggcttaa ttagaacagg ctgtatttcc tcccagcaaa 2160
cagttgtggc cacactaaaa acaatcatag cattttaccc ctggattata gcacatctca2220tgttttatca tttggatgga gtaatttaaa atgaattaaa ttccagagaa caatggaagc2280attgcctggc agatgtcaca acagaataac cacttgtttg gagcctggca cagtcctcca2340gcctgatcaa aaattattct gcatagtttt cagtgtgctt tctgggagct atgtacttct2400tcaatttgga aacttttctc tctcatttat agtgaaaata cttggaagtt actttaagaa2460aaccagtgtg gcctttttcc ctctagcttt aaaagggccg cttttgctgg aatgctctag2520gttatagata aacaattagg tataatagca aaaatgaaaa ttggaagaat gcaaaatgga2580tcagaatcat gccttccaat aaaggccttt acacatgttt tatcaatatg attatcaaat2640cacagcatat acagaaaaga cttggactta ttgtatgttt ttattttatg gctctcggcc2700taagcacttc tttctaaatg tatcggagaa aaaatcaaat ggactacaag cacgtgtttg2760ctgtgcttgc accccaggta aacctgcatt gtagcaattt gtaaggatat tcagatggag2820cactgtcact tagacattct ctgggggatt ttctgcttgt ctttcttgag ctttttggaa2880ggataattct gataaggcac tcaagaaacg tacaaccaca gtgctttctt caaatcatat2940gagaaatact atgcatagca aggagatgca gagccgccag gaaaattctg agttccagca3000caattttctt tggaatctaa caggaatcta gcctgaggaa gaagggaggt ctccatttct3060atgtctggta tttgggggtt ttgtttgttt ttgctttagc ttggtgaaaa aaagttcact3120gaacaccaag accagaatgg atttttttaa aaaaatagat gttccttttg tgaagcacct3180tgattccttg attttgattt tttgcaaagt tagacaatgg cacaaagtca aaatgaaatc3240aatgtttagt tcacaagtag atgtaattta ctaaagaatg atacacccat atgctatata3300cagcttaact cacagaactg taaaagaaaa ttataaaata attcaacatg tccatctttt3360tagtgataat aaaagaaagc atggtattaa actatcatag aagtagacag aaaaagaaaa3420aaggactcat ggcattatta atataattag tgctttacat gtgttagtta tacatattag3480aagcatattt gcctagtaag gctagtagaa ccacatttcc caaagtgtgc tccttaaaca3540ctcatgcctt atgattttct accaaaagta aaaagggttg tattaagtca gaggaagatg3600
cctctccatt ttccctctct ttatcagagg ttcacatgcc tgtctgcaca ttaaaagctc3660tgggaagacc tgttgtaaag ggacaagttg aggttgtaaa atctgcattt aaataaacat3720ctttgatcac aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3750<210> 28<211> 383<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> 丝氨酸23蛋白酶多肽序列<222> (1)..(383)<400> 28Met Ala Gly Ile Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Leu Cys1 5 10 15Ala Val Gly Gln Val Ser Pro Tyr Ser Ala Pro Trp Lys Pro Thr Trp20 25 30Pro Ala Tyr Arg Leu Pro Val Val Leu Pro Gln Ser Thr Leu Asn Leu35 40 45Ala Lys Pro Asp Phe Gly Ala Glu Ala Lys Leu Glu Val Ser Ser Ser50 55 60Cys Gly Pro Gln Cys His Lys Gly Thr Pro Leu Pro Thr Tyr Glu Glu65 70 75 80Ala Lys Gln Tyr Leu Ser Tyr Glu Thr Leu Tyr Ala Asn Gly Ser Arg
85 90 95Thr Glu Thr Gln Val Gly Ile Tyr Ile Leu Ser Ser Ser Gly Asp Gly100 105 110Ala Gln His Arg Asp Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Arg Arg Lys Arg115 120 125Gln Ile Tyr Gly Tyr Asp Ser Arg Phe Ser Ile Phe Gly Lys Asp Phe130 135 140Leu Leu Asn Tyr Pro Phe Ser Thr Ser Val Lys Leu Ser Thr Gly Cys145 150 155 160Thr Gly Thr Leu Val Ala Glu Lys His Val Leu Thr Ala Ala His Cys165 170 175Ile His Asp Gly Lys Thr Tyr Val Lys Gly Thr Gln Lys Leu Arg Val180 185 190Gly Phe Leu Lys Pro Lys Phe Lys Asp Gly Gly Arg Gly Ala Asn Asp195 200 205Ser Thr Ser Ala Met Pro Glu Gln Met Lys Phe Gln Trp Ile Arg Val210 215 220Lys Arg Thr His Val Pro Lys Gly Trp Ile Lys Gly Asn Ala Asn Asp225 230 235 240Ile Gly Met Asp Tyr Asp Tyr Ala Leu Leu Glu Leu Lys Lys Pro His245 250 255Lys Arg Lys Phe Met Lys Ile Gly Val Ser Pro Pro Ala Lys Gln Leu260 265 270Pro Gly Gly Arg Ile His Phe Ser Gly Tyr Asp Asn Asp Arg Pro Gly
275 280 285Asn Leu Val Tyr Arg Phe Cys Asp Val Lys Asp Glu Thr Tyr Asp Leu290 295 300Leu Tyr Gln Gln Cys Asp Ala Gln Pro Gly Ala Ser Gly Ser Gly Val305 310 315 320Tyr Val Arg Met Trp Lys Arg Gln Gln Gln Lys Trp Glu Arg Lys Ile325 330 335Ile Gly Ile Phe Ser Gly His Gln Trp Val Asp Met Asn Gly Ser Pro340 345 350Gln Asp Phe Asn Val Ala Val Arg Ile Thr Pro Leu Lys Tyr Ala Gln355 360 365Ile Cys Tyr Trp Ile Lys Gly Asn Tyr Leu Asp Cys Arg Glu Gly370 375 380<210> 29<211> 1362<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> 膜联蛋白2 mRNA<222> (1)..(1362)<223> 同义词脂皮质蛋白II
<400> 29catttgggga cgctctcagc tctcggcgca cggcccagct tccttcaaaa tgtctactgt 60tcacgaaatc ctgtgcaagc tcagcttgga gggtgatcac tctacacccc caagtgcata120tgggtctgtc aaagcctata ctaactttga tgctgagcgg gatgctttga acattgaaac180agccatcaag accaaaggtg tggatgaggt caccattgtc aacattttga ccaaccgcag240caatgcacag agacaggata ttgccttcgc ctaccagaga aggaccaaaa aggaacttgc300atcagcactg aagtcagcct tatctggcca cctggagacg gtgattttgg gcctattgaa360gacacctgct cagtatgacg cttctgagct aaaagcttcc atgaaggggc tgggaaccga420cgaggactct ctcattgaga tcatctgctc cagaaccaac caggagctgc aggaaattaa480cagagtctac aaggaaatgt acaagactga tctggagaag gacattattt cggacacatc540tggtgacttc cgcaagctga tggttgccct ggcaaagggt agaagagcag aggatggctc600tgtcattgat tatgaactga ttgaccaaga tgctcgggat ctctatgacg ctggagtgaa660gaggaaagga actgatgttc ccaagtggat cagcatcatg accgagcgga gcgtgcccca720cctccagaaa gtatttgata ggtacaagag ttacagccct tatgacatgt tggaaagcat780caggaaagag gttaaaggag acctggaaaa tgctttcctg aacctggttc agtgcattca840gaacaagccc ctgtattttg ctgatcggct gtatgactcc atgaagggca aggggacgcg900agataaggtc ctgatcagaa tcatggtctc ccgcagtgaa gtggacatgt tgaaaattag960gtctgaattc aagagaaagt acggcaagtc cctgtactat tatatccagc aagacactaa 1020gggcgactac cagaaagcgc tgctgtacct gtgtggtgga gatgactgaa gcccgacacg 1080gcctgagcgt ccagaaatgg tgctcaccat gcttccagct aacaggtcta gaaaaccagc 1140ttgcgaataa cagtccccgt ggccatccct gtgagggtga cgttagcatt acccccaacc 1200tcattttagt tgcctaagca ttgcctggcc ttcctgtcta gtctctcctg taagccaaag 1260aaatgaacat tccaaggagt tggaagtgaa gtctatgatg tgaaacactt tgcctcctgt 1320gtactgtgtc ataaacagat gaataaactg aatttgtact tt 1362
<210> 30<211> 339<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> 膜联蛋白2多肽序列<222> (1)..(339)<400> 30Met Ser Thr Val His Glu Ile Leu Cys Lys Leu Ser Leu Glu Gly Asp1 5 10 15His Ser Thr Pro Pro Ser Ala Tyr Gly Ser Val Lys Ala Tyr Thr Asn20 25 30Phe Asp Ala Glu Arg Asp Ala Leu Asn Ile Glu Thr Ala Ile Lys Thr35 40 45Lys Gly Val Asp Glu Val Thr Ile Val Asn Ile Leu Thr Asn Arg Ser50 55 60Asn Ala Gln Arg Gln Asp Ile Ala Phe Ala Tyr Gln Arg Arg Thr Lys65 70 75 80Lys Glu Leu Ala Ser Ala Leu Lys Ser Ala Leu Ser Gly His Leu Glu85 90 95Thr Val Ile Leu Gly Leu Leu Lys Thr Pro Ala Gln Tyr Asp Ala Ser
100 105 110Glu Leu Lys Ala Ser Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp Ser Leu115 120 125Ile Glu Ile Ile Cys Ser Arg Thr Asn Gln Glu Leu Gln Glu Ile Asn130 135 140Arg Val Tyr Lys Glu Met Tyr Lys Thr Asp Leu Glu Lys Asp Ile Ile145 150 155 160Ser Asp Thr Ser Gly Asp Phe Arg Lys Leu Met Val Ala Leu Ala Lys165 170 175Gly Arg Arg Ala Glu Asp Gly Ser Val Ile Asp Tyr Glu Leu Ile Asp180 185 190Gln Asp Ala Arg Asp Leu Tyr Asp Ala Gly Val Lys Arg Lys Gly Thr195 200 205Asp Val Pro Lys Trp Ile Ser Ile Met Thr Glu Arg Ser Val Pro His210 215 220Leu Gln Lys Val Phe Asp Arg Tyr Lys Ser Tyr Ser Pro Tyr Asp Met225 230 235 240Leu Glu Ser Ile Arg Lys Glu Val Lys Gly Asp Leu Glu Asn Ala Phe245 250 255Leu Asn Leu Val Gln Cys Ile Gln Asn Lys Pro Leu Tyr Phe Ala Asp260 265 270Arg Leu Tyr Asp Ser Met Lys Gly Lys Gly Thr Arg Asp Lys Val Leu275 280 285Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Val Asp Met Leu Lys Ile Arg
290 295 300Ser Glu Phe Lys Arg Lys Tyr Gly Lys Ser Leu Tyr Tyr Tyr Ile Gln305 310 315 320Gln Asp Thr Lys Gly Asp Tyr Gln Lys Ala Leu Leu Tyr Leu Cys Gly325 330 335Gly Asp Asp<210> 31<211> 1946<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> LOX mRNA<222> (1)..(1946)<400> 31agacactgcc cgctctccgg gactccgcgc cgctccccgt tgccttccag gactgagaaa 60ggggaaaggg aagggtgcca cgtccgagca gccgccttga ctggggaagg gtctgaatcc120cacccttggc attgcttggt ggagactgag atacccgtgc tccgctcgcc tccttggttg180aagatttctc cttccctcac gtgatttgag ccccgttttt attttctgtg agccacgtcc240tcctcgagcg gggtcaatct ggcaaaagga gtgatgcgct tcgcctggac cgtgctcctg300ctcgggcctt tgcagctctg cgcgctagtg cactgcgccc ctcccgccgc cggccaacag360cagcccccgc gcgagccgcc ggcggctccg ggcgcctggc gccagcagat ccaatgggag420aacaacgggc aggtgttcag cttgctgagc ctgggctcac agtaccagcc tcagcgccgc480cgggacccgg gcgccgccgt ccctggtgca gccaacgcct ccgcccagca gccccgcact540
ccgatcctgc tgatccgcga caaccgcacc gccgcggcgc gaacgcggac ggccggctca600tctggagtca ccgctggccg ccccaggccc accgcccgtc actggttcca agctggctac660tcgacatcta gagcccgcga agctggcgcc tcgcgcgcgg agaaccagac agcgccggga720gaagttcctg cgctcagtaa cctgcggccg cccagccgcg tggacggcat ggtgggcgac780gacccttaca acccctacaa gtactctgac gacaaccctt attacaacta ctacgatact840tatgaaaggc ccagacctgg gggcaggtac cggcccggat acggcactgg ctacttccag900tacggtctcc cagacctggt ggccgacccc tactacatcc aggcgtccac gtacgtgcag960aagatgtcca tgtacaacct gagatgcgcg gcggaggaaa actgtctggc cagtacagca 1020tacagggcag atgtcagaga ttatgatcac agggtgctgc tcagatttcc ccaaagagtg 1080aaaaaccaag ggacatcaga tttcttaccc agccgaccaa gatattcctg ggaatggcac 1140agttgtcatc aacattacca cagtatggat gagtttagcc actatgacct gcttgatgcc 1200aacacccaga ggagagtggc tgaaggccac aaagcaagtt tctgtcttga agacacatcc 1260tgtgactatg gctaccacag gcgatttgca tgtactgcac acacacaggg attgagtcct 1320ggctgttatg atacctatgg tgcagacata gactgccagt ggattgatat tacagatgta 1380aaacctggaa actatatcct aaaggtcagt gtaaacccca gctacctggt tcctgaatct 1440gactatacca acaatgttgt gcgctgtgac attcgctaca caggacatca tgcgtatgcc 1500tcaggctgca caatttcacc gtattagaag gcaaagcaaa actcccaatg gataaatcag 1560tgcctggtgt tctgaagtgg gaaaaaatag actaacttca gtaggattta tgtattttga 1620aaaagagaac agaaaacaac aaaagaattt ttgtttggac tgttttcaat aacaaagcac 1680ataactggat tttgaacgct taagtcatca ttacttggga aatttttaat gtttattatt 1740tacatcactt tgtgaattaa cacagtgttt caattctgta attacatatt tgactctttc 1800aaagaaatcc aaatttctca tgttcctttt gaaattgtag tgcaaaatgg tcagtattat 1860ctaaatgaat gagccaaaat gactttgaac tgaaactttt ctaaagtgct ggaactttag 1920tgaaacataa taataatggg tttata1946
<210> 32<211> 417<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> LOX多肽序列<222> (1)..(417)<400> 32Met Arg Phe Ala Trp Thr Val Leu Leu Leu Gly Pro Leu Gln Leu Cys1 5 10 15Ala Leu Val His Cys Ala Pro Pro Ala Ala Gly Gln Gln Gln Pro Pro20 25 30Arg Glu Pro Pro Ala Ala Pro Gly Ala Trp Arg Gln Gln Ile Gln Trp35 40 45Glu Asn Asn Gly Gln Val Phe Ser Leu Leu Ser Leu Gly Ser Gln Tyr50 55 60Gln Pro Gln Arg Arg Arg Asp Pro Gly Ala Ala Val Pro Gly Ala Ala65 70 75 80Asn Ala Ser Ala Gln Gln Pro Arg Thr Pro Ile Leu Leu Ile Arg Asp85 90 95Asn Arg Thr Ala Ala Ala Arg Thr Arg Thr Ala Gly Ser Ser Gly Val
100 105 110Thr Ala Gly Arg Pro Arg Pro Thr Ala Arg His Trp Phe Gln Ala Gly115 120 125Tyr Ser Thr Ser Arg Ala Arg Glu Ala Gly Ala Ser Arg Ala Glu Asn130 135 140Gln Thr Ala Pro Gly Glu Val Pro Ala Leu Ser Asn Leu Arg Pro Pro145 150 155 160Ser Arg Val Asp Gly Met Val Gly Asp Asp Pro Tyr Asn Pro Tyr Lys165 170 175Tyr Ser Asp Asp Asn Pro Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Asp Thr Tyr Glu Arg180 185 190Pro Arg Pro Gly Gly Arg Tyr Arg Pro Gly Tyr Gly Thr Gly Tyr Phe195 200 205Gln Tyr Gly Leu Pro Asp Leu Val Ala Asp Pro Tyr Tyr Ile Gln Ala210 215 220Ser Thr Tyr Val Gln Lys Met Ser Met Tyr Asn Leu Arg Cys Ala Ala225 230 235 240Glu Glu Asn Cys Leu Ala Ser Thr Ala Tyr Arg Ala Asp Val Arg Asp245 250 255Tyr Asp His Arg Val Leu Leu Arg Phe Pro Gln Arg Val Lyg Asn Gln260 265 270Gly Thr Ser Asp Phe Leu Pro Ser Arg Pro Arg Tyr Ser Trp Glu Trp275 280 285His Ser Cys His Gln His Tyr His Ser Met Asp Glu Phe Ser His Tyr
290 295 300Asp Leu Leu Asp Ala Asn Thr Gln Arg Arg Val Ala Glu Gly His Lys305 310 315 320Ala Ser Phe Cys Leu Glu Asp Thr Ser Cys Asp Tyr Gly Tyr His Arg325 330 335Arg Phe Ala Cys Thr Ala His Thr Gln Gly Leu Ser Pro Gly Cys Tyr340 345 350Asp Thr Tyr Gly Ala Asp Ile Asp Cys Gln Trp Ile Asp Ile Thr Asp355 360 365Val Lys Pro Gly Asn Tyr Ile Leu Lys Val Ser Val Asn Pro Ser Tyr370 375 380Leu Val Pro Glu Ser Asp Tyr Thr Asn Asn Val Val Arg Cys Asp Ile385 390 395 400Arg Tyr Thr Gly His His Ala Tyr Ala Ser Gly Cys Thr Ile Ser Pro405 410 415Tyr<210> 33<211> 1600<212> DNA<213> Homo sapiens<220>
<221> ECGF 1 mRNA<222> (1)..(1600)
<400> 33gccccgccgc cggcagtgga ccgctgtgcg cgaaccctga accctacggt cccgacccgc 60gggcgaggcc gggtacctgg gctgggatcc ggagcaagcg ggcgagggca gcgccctaag120caggcccgga gcgatggcag ccttgatgac cccgggaacc ggggccccac ccgcgcctgg180tgacttctcc ggggaaggga gccagggact tcccgaccct tcgccagagc ccaagcagct240cccggagctg atccgcatga agcgagacgg aggccgcctg agcgaagcgg acatcagggg300cttcgtggcc gctgtggtga atgggagcgc gcagggcgca cagatcgggg ccatgctgat360ggccatccga cttcggggca tggatctgga ggagacctcg gtgctgaccc aggccctggc420tcagtcggga cagcagctgg agtggccaga ggcctggcgc cagcagcttg tggacaagca480ttccacaggg ggtgtgggtg acaaggtcag cctggtcctc gcacctgccc tggcggcatg540tggctgcaag gtgccaatga tcagcggacg tggtctgggg cacacaggag gcaccttgga600taagctggag tctattcctg gattcaatgt catccagagc ccagagcaga tgcaagtgct660gctggaccag gcgggctgct gtatcgtggg tcagagtgag cagctggttc ctgcggacgg720aatcctatat gcagccagag atgtgacagc caccgtggac agcctgccac tcatcacagc780ctccattctc agtaagaaac tcgtggaggg gctgtccgct ctggtggtgg acgttaagtt840cggaggggcc gccgtcttcc ccaaccagga gcaggcccgg gagctggcaa agacgctggt900tggcgtggga gccagcctag ggcttcgggt cgcggcagcg ctgaccgcca tggacaagcc960cctgggtcgc tgcgtgggcc acgccctgga ggtggaggag gcgctgctct gcatggacgg 1020cgcaggcccg ccagacttaa gggacctggt caccacgctc gggggcgccc tgctctggct 1080cagcggacac gcggggactc aggctcaggg cgctgcccgg gtggccgcgg cgctggacga 1140cggctcggcc cttggccgct tcgagcggat gctggcggcg cagggcgtgg atcccggtct 1200ggcccgagcc ctgtgctcgg gaagtcccgc agaacgccgg cagctgctgc ctcgcgcccg 1260ggagcaggag gagctgctgg cgcccgcaga tggcaccgtg gagctggtcc gggcgctgcc 1320gctggcgctg gtgctgcacg agctcggggc cgggcgcagc cgcgctgggg agccgctccg 1380
cctgggggtg ggcgcagagc tgctggtcga cgtgggtcag aggctgcgcc gtgggacccc1440ctggctccgc gtgcaccggg acggccccgc gctcagcggc ccgcagagcc gcgccctgca1500ggaggcgctc gtactctccg accgcgcgcc attcgccgcc ccctcgccct tcgcagagct1560cgttctgccg ccgcagcaat aaagctcctt tgccgcgaaa 1600<210> 34<211> 482<212> PRT<213> Homo sapiens<220>
<221> ECGF1多肽序列<222> (1)..(482)<400> 34Met Ala Ala Leu Met Thr Pro Gly Thr Gly Ala Pro Pro Ala Pro Gly1 5 10 15Asp Phe Ser Gly Glu Gly Ser Gln Gly Leu Pro Asp Pro Ser Pro Glu20 25 30Pro Lys Gln Leu Pro Glu Leu Ile Arg Met Lys Arg Asp Gly Gly Arg35 40 45Leu Ser Glu Ala Asp Ile Arg Gly Phe Val Ala Ala Val Val Asn Gly50 55 60Ser Ala Gln Gly Ala Gln Ile Gly Ala Met Leu Met Ala Ile Arg Leu65 70 75 80
Arg Gly Met Asp Leu Glu Glu Thr Ser Val Leu Thr Gln Ala Leu Ala85 90 95Gln Ser Gly Gln Gln Leu Glu Trp Pro Glu Ala Trp Arg Gln Gln Leu100 105 110Val Asp Lys His Ser Thr Gly Gly Val Gly Asp Lys Val Ser Leu Val115 120 125Leu Ala Pro Ala Leu Ala Ala Cys Gly Cys Lys Val Pro Met Ile Ser130 135 140Gly Arg Gly Leu Gly His Thr Gly Gly Thr Leu Asp Lys Leu Glu Ser145 150 155 160Ile Pro Gly Phe Asn Val Ile Gln Ser Pro Glu Gln Met Gln Val Leu165 170 175Leu Asp Gln Ala Gly Cys Cys Ile Val Gly Gln Ser Glu Gln Leu Val180 185 190Pro Ala Asp Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Arg Asp Val Thr Ala Thr Val195 200 205Asp Ser Leu Pro Leu Ile Thr Ala Ser Ile Leu Ser Lys Lys Leu Val210 215 220Glu Gly Leu Ser Ala Leu Val Val Asp Val Lys Phe Gly Gly Ala Ala225 230 235 240Val Phe Pro Asn Gln Glu Gln Ala Arg Glu Leu Ala Lys Thr Leu Val245 250 255Gly Val Gly Ala Ser Leu Gly Leu Arg Val Ala Ala Ala Leu Thr Ala260 265 270
Met Asp Lys Pro Leu Gly Arg Cys Val Gly His Ala Leu Glu Val Glu275 280 285Glu Ala Leu Leu Cys Met Asp Gly Ala Gly Pro Pro Asp Leu Arg Asp290 295 300Leu Val Thr Thr Leu Gly Gly Ala Leu Leu Trp Leu Ser Gly His Ala305 310 315 320Gly Thr Gln Ala Gln Gly Ala Ala Arg Val Ala Ala Ala Leu Asp Asp325 330 335Gly Ser Ala Leu Gly Arg Phe Glu Arg Met Leu Ala Ala Gln Gly Val340 345 350Asp Pro Gly Leu Ala Arg Ala Leu Cys Ser Gly Ser Pro Ala Glu Arg355 360 365Arg Gln Leu Leu Pro Arg Ala Arg Glu Gln Glu Glu Leu Leu Ala Pro370 375 380Ala Asp Gly Thr Val Glu Leu Val Arg Ala Leu Pro Leu Ala Leu Val385 390 395 400Leu His Glu Leu Gly Ala Gly Arg Ser Arg Ala Gly Glu Pro Leu Arg405 410 415Leu Gly Val Gly Ala Glu Leu Leu Val Asp Val Gly Gln Arg Leu Arg420 425 430Arg Gly Thr Pro Trp Leu Arg Val His Arg Asp Gly Pro Ala Leu Ser435 440 445Gly Pro Gln Ser Arg Ala Leu Gln Glu Ala Leu Val Leu Ser Asp Arg450 455 460
Ala Pro Phe Ala Ala Pro Ser Pro Phe Ala Glu Leu Val Leu Pro Pro465 470 475 480Gln Gln
权利要求
1.一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽的多肽。
2.一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含检测或测量生物样品中多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽的多肽。
3.权利要求1或2中任何一项权利要求的方法，其中所述多肽标记包含至少两种多肽。
4.权利要求1至3中任何一项的方法，其中所述生物样品来源于血清，血浆，和脂肪组织细胞。
5.权利要求1至4中任何一项的方法，其中将在怀疑患前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感的个体中所述多肽标记的水平与在健康个体中相同多肽标记的表达水平比较。
6.权利要求1至5中任何一项的体外方法，其中所述多肽标记的水平随时间增加或减小是前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的征兆。
7.一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量标记的水平，所述核酸标记包含至少一种选自SEQ ID No.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31和33的核酸分子的核酸分子。
8.一种诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的方法，其包含检测或测量生物样品中标记的水平，所述核酸标记包含至少一种选自SEQ IDNo.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31和33的核酸分子的核酸分子。
9.权利要求7或8中任何一项的方法，其中所述核酸标记是RNA。
10.权利要求7至9中任何一项的方法，其中将怀疑患前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感个体中所述核酸标记的表达水平与健康个体中相同核酸标记的表达水平比较。
11.权利要求7至10中任何一项的体外方法，其中所述核酸标记的表达水平随时间增加或减小是前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的征兆。
12.一种鉴定与其表达在糖尿病中受调节的多肽相互作用的化合物的筛选方法，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将所述多肽与一种化合物或多种化合物在允许所述化合物与所述多肽相互作用的条件下接触；和检测所述化合物或多种化合物与所述多肽之间的相互作用。
13.一种鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在糖尿病中表达受调节的多肽的激动剂或拮抗剂，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将所述多肽与化合物在允许所述化合物与所述多肽相互作用的条件下接触；测定所述多肽的第一活性水平；测定在未与所述化合物接触的宿主中表达的所述多肽的第二活性水平；和使所述第一活性水平与所述第二活性水平定量关联，其中当所述第一活性水平低于所述第二活性水平时，将所述化合物鉴定为所述多肽的激动剂或拮抗剂。
14.一种鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在糖尿病中表达上调的多肽表达的抑制剂，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽，该方法包含将表达所述多肽的宿主与化合物接触；测定所述多肽的第一表达水平或活性；测定在未与所述化合物接触的宿主中所述多肽的第二表达水平或活性；和使所述第一表达水平或活性与所述第二表达水平或活性定量关联，其中当所述第一表达水平或活性低于所述第二表达水平或活性时，将所述化合物鉴定为所述多肽的表达的抑制剂。
15.针对蛋白质的抗体，或其抗原结合片段，其用于诊断前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性的体外方法中，所述蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
16.一种将哺乳动物中的蛋白质水平与前驱糖尿病，糖尿病或发展糖尿病的易感性的诊断相关联的方法，该方法包含选择一种或多种选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质的蛋白质；测定所述哺乳动物中所述一种或多种蛋白质的水平；和产生指数，Y，其表示糖尿病或对其易感性的存在。
17.按照权利要求16的方法，其另外包含将指数，Y，与已知糖尿病患者和非糖尿病患者的指数比较。
18.按照权利要求16的方法，其另外包含随时间监视所述指数Y以测定糖尿病或对其的易感性的阶段。
19.一种诊断糖尿病和前驱糖尿病的试剂盒，其包含一种或多种权利要求15的抗体，或其抗原结合片段。
20.一种诊断糖尿病和前驱糖尿病的试剂盒，其包含一种或多种编码权利要求1的多肽标记的核酸。
21.一种筛选化合物的试剂盒，所述化合物活化或抑制多肽或刺激或抑制任何一种所述多肽的表达，所述多肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的多肽。
22.监视一种或多种蛋白质血清水平以检测前驱糖尿病病状，糖尿病病状或发展糖尿病病状的易感性的方法，该方法包含产生所述一种或多种蛋白质的抗体；检测所述蛋白质的血清水平；和将所述血清水平与已知糖尿病患者和已知非糖尿病患者的血清水平比较。
23.一种治疗糖尿病和前驱糖尿病的方法，其包含向需要其的患者施用治疗有效量的针对至少一种蛋白质的至少一种抗体或其抗原结合片段，该蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
24.治疗有效量的针对至少一种蛋白质的至少一种抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗糖尿病和前驱糖尿病的药物中的应用，该蛋白质选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
25.治疗有效量的至少一种蛋白质，蛋白质片段或肽在制备用于治疗糖尿病和前驱糖尿病的药物中的应用，所述蛋白质，蛋白质片段或肽选自具有SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32和34的蛋白质。
26.以上，特别参考前述实施例所述的方法和试剂盒。
全文摘要
提供与前驱糖尿病，糖尿病或糖尿病易感性有关的多肽，其可用作前驱糖尿病，糖尿病或发展糖尿病的易感性或素因的诊断标记。还提供通过获得生物样品和检测和/或测量一种或多种本说明书公开的多肽的增加来诊断前驱糖尿病，糖尿病和/或糖尿病易感性的方法。提供涉及本说明书公开的特异性多肽的激动剂和拮抗剂的筛选方法。还可以针对这些多肽标记产生抗体以用于检测和/或治疗糖尿病。蛋白质，蛋白质片段或肽可用于治疗糖尿病或前驱糖尿病。
文档编号G01N33/567GK1609616SQ200410084980
公开日2005年4月27日 申请日期2004年10月8日 优先权日2003年10月3日
发明者皮特·科昌·雅雷马, 利·马丁·米切尔, 安德鲁·罗森斯克·詹姆斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司