Bnp型肽用于预测对透析的需要的用途的制作方法

专利名称：：Bnp型肽用于预测对透析的需要的用途的制作方法BNP型肽用于预测对透析的需要的用途本发明涉及尤其在患有肾病症的患者中诊断发展对透析的需要的风险。更具体地，本发明涉及预测对透析的需要和/或直到发生需要透析为止的时间。本发明从而还提供了风险分层哪些患者将需要密切监测和/或从启动早期的强力治疗而受益。现代医学的一个目的是提供个人化或个体化的治疗方案。这些治疗方案例如通过选择具体的治疗或监测方案而考虑患者的个体需要或风险。透析是一种类型的肾替代疗法，其用于提供由于肾衰竭引起的丧失肾功能的人工替代。它主要是生命维持治疗并且通常不治愈任何肾疾病。透析可以用于非常严重的患者，其已经突然丧失了他们的肾功能(急性肾衰竭)或者用于相当稳定的患者，其肾功能不断恶化(慢性肾衰竭，慢性肾疾病)直到必须开始透析来治疗尿毒症(终末期肾功衰竭、末期慢性肾疾病)。在该上下文中，应该注意^[艮可能在具有慢性受损的肾功能或者甚至仅仅有一个肾的情况下存活。仅仅当有功能的肾组织的量大量减少时，将发生慢性肾衰竭。肾功能的此类代偿失调可以影响许多其他器官的功能并且自然导致由尿毒症引起的死亡。在急性或慢性代偿失调的具有严重尿毒症的患者中，需要进行立即肾替代疗法，如透析或者肾移植。然而，与通常观察到的肾功能的慢性恶化和进行性代偿失调相反，肾衰竭可以由于感染、脓毒症或者多种医学疗法的毒副作用而非常突然和出人意料地发生，甚至在以前被认为仍然具有稳定的肾功能的患者中发生。尽管存在用于估计肾功能不全的已制定的实验室值(见T文)，但是将非常希望拥有容易诊断的工具和方法，如生物标记来鉴定处于发生需要透析的风险中的患者。多数医生使用血浆浓度的肌酸酐、尿素、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和电解质类确定肾功能。这些测量足够确定患者是否患有肾疾病。不幸的是，在60%的总肾功能丧失之前，血尿氮和肌酸酐将不会处于正常范围之外。在肾患者中，对肾小球滤过率(GFR)的估计用于评估肾功能。通过将尿肌酐水平与血液测试结果比较来计算GFR。它得到肾状态的更精确的指示。将GFR以mL/mm(亳升/分钟)表示。对于多数患者，GFR大于60mL/mm是足够的。但是，如果GFR从以前的测试结果显著下降，那么这可以是需要医学干预的肾疾病的早期指示剂。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C测量与GFR相比，与肌酸酐更密切地相关。在男性中血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C参考值显著高于女性中的。此外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在60岁以上随着年龄增加。在较老的个体中，在参考值中没有与性别相关的差异。认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C独立于身体组成，然而，瘦体质影响半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平，并且当考虑该变量时，基于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的GFR的预测4寻到改进。然而，尽管这些标记当前被用于确定肾功能的当前状态，但是仅仅它们不足以诊断发展对透析的需要的风险。Sanchez等人(2004)已经研究了在已经接受肝脏移植的患者中需要肾替代疗法的术前和手术期间的预测剂。他们描述大于1.9mg/dL的术前血清肌酸酐、大于27mg/dL的术前血尿氮、大于3天的重症监护室停留和大于21的末期肝病^t型得分是显著的(SanchezEQ，GonwaTA,LevyMF,GoldsteinRM,等人(2004)Preoperativeandperioperativepredictorsoftheneedforrenalreplacementtherapyafterorthotopiclivertransplantation.Transplantation,vol.78(7),pp.1048-54)。然而，指示剂的该组合仅仅应用于肝脏移植受者并且不能被筒单地一般化。已经研究了一些推测的标记如MCP-1、ADMA、活组织检查(例如，狼疮肾炎的慢性肾损伤的形态测定)用于透析需要的预测。BNP型肽(例如，脑利尿钠肽(BNP)和/或它的N-末端前肽片l殳(NT-proBNP))和它们作为诊断某些病症的分子或生物化学标记的用途同样也是已知的。在WO02/089657中，已经提出测量脑利尿钠肽(BNP)以诊断心肌梗塞。在WO02/083913中，已经提出使用BNP预测具有充血性心力衰竭、心肌梗塞、ST-升高的心肌梗塞或者非ST升高的急性冠状动脉综合征的患者中的近期发病率或死亡率。怀疑血浆水平NT-原BNP也受到慢性肾疾病的存在的影响，提示NT-原BNP可能不是肾功能的令人满意的标记。从而，在当前，现有技术中描述了仅仅有限数量的候选工具用于评估对透析的潜在需要。因此，仍然需要改进诊断发展对透析的需要的风险和克服现有技术的缺点。具体地，需要提供用于诊断发展对透析的需要的风险的可靠和有效的工具。通过诊断和预测具有慢性肾衰竭的患者中发展对透析的需要的风险和时间的方法实现了本发明的目的，所述方法包括步骤a)测量来自患者的样品中BNP型肽或者其变体的水平，b)通过将BNP型肽或者其变体的测量水平与至少一种参考水平比较，来诊断和预测需要透析的风险。本发明还包括得到患者的体液或组织样品的步骤。优选地，测量患者的体液或组织才羊品中的水平。本发明提供了方法和工具，尤其标记，其允许诊断发展对透析的需要的风险。所以，本发明还允许预测透析的需要和/或直到发展对透析的需要为止的时间。更具体地，在本发明的上下文中已经发现BNP型肽的测量水平能够指示发展对透析的需要的风险。本文提供的方法和工具是简单的、快速的和廉价的，并且适于由执业医生以及更专门的医生、诊所或实验室使用。本发明还提供了根据本发明的任一种标记、工具和方法的对应用途。在本发明的过程中，已经发现在患者中BP型肽的水平可以指示发展对透析的需要的风险。而且，已经发现BP型肽的水平允许预测透析的需求是否将相当早或相当晚发生。这些发现相当出人意料，因为最初认为BP型肽的水平将受到心脏疾病的存在或不存在的强烈影响，并且因此i人为BP型肽不能预测发生透^f需求的风险。特别地，本发明还允许尤其早期诊断发生透析需求的风险(和/或预测)。所以，本发明将允许鉴定处于肾功能代偿失调的升高的风险中的患者。从而，可能比以前更早调节和优化肾脏保护治疗。本发明从而允许保留更多的肾单位和可能在已经被鉴定为透析需求风险升高的患者中通过更早和/或以更强烈的方式开始疗法而延迟对透析的需要。以，本发明还提供了用于风险分层，尤其关于哪些患者将需要更密切监测和/或对从启动早期强烈治疗受益最多的患者进行分层。如已经提到的，非常可能在受损的肾功能或甚至只有一个肾的情况下存活。例如，在人类中，存在比存活所需的更多的肾组织。然而，如果功能性肾组织的量极大地减少，那么可以发生慢性肾衰竭或者肾功能障碍可以导致严重的综合征。在这些情况下，需要肾替代疗法(例如，透析或者肾移植)。本发明对于开业医生和内科医生尤其有益，这些医生通常不能获得专门的设备并且对于充分诊断和估计肾功能障碍缺少经验。然而，本发明还尤其可用于肾病学家和/或糖尿病专家。其他实例包括肾病或糖尿病门诊部或科室。'本发明将尤其在任何肾病症的背景中有用。肾病症是本领域技术人员已知的。根据本发明，认为术语"肾病症"涉及肾的任何疾病、'损伤或者功能障碍或者影响肾，更具体地影响肾的废物去除和/或超滤的能力。肾病症的实例包括先天性病症或获得性病症。本发明尤其适用于获得性肾病症。先天性肾病症的实例包括先天性肾盂积水、泌尿道的先天性阻塞、复制的输尿管、马蹄肾、多嚢性肾病、肾发育不良、单侧小肾。获得性肾病症的实例包括糖尿病或无痛性肾病、肾小球肾炎、肾积水(尿流阻塞引起的一个或两个肾的扩大)、间质性肾炎、肾结石、肾肺瘤(例如，成肾细胞瘤和肾细胞癌)、狼疮性肾炎、最小改变的肾病、肾病综合征(肾小球已经被损害使得血液中的大量蛋白质进入尿)。肾病综合征的其他通常的特征包括膨胀、低血清白蛋白和高胆固醇)、肾盂肾炎、肾衰竭(例如，急性肾衰竭和慢性肾衰竭)。更具体地，本发明可以用于i貪断患者中患并发的心脏病，如高血压、慢性心力衰竭、慢性缺血性心脏病或上述的糖尿病的风险。可以通过4壬^r已知的和i人为合适的工具i貪断肾病症。具体地，可以通过肾小球滤过率(GFR)评估肾功能。例如，可以通过Cockgroft-Gault或MDRD乂>式(Levey1999,AnnalsofInternalMedicine,461-470)计算GFR。GFR是每单位时间从肾小球毛细血管过滤到肾小嚢的液体的体积。最初通过将菊并分注射到血浆中估计GFR(从来不能确定GFR,来自公式如MDRD公式的CockgroftGault-公式的所有计算仅^又得到估计而不是"真实"的GFR)。因为菊粉在肾小球过滤后不被肾再吸收，所以它的排泄速率与水和溶质通过肾小球滤器过滤的速率成正比。然而，在临床实践中，用肌酸酐清除率测量GFR。肌酸酐是内源分子，在身体中合成，其通过肾小球自由过滤(而且以非常小量由肾小管分泌)。因此，肌酸酐清除率(CrCl)是GFR的相当接近的近似值。通常以毫升/分钟(mL/mm)记录GFR。雄性的GFR的正常范围是97到137mL/mm，雌性GFR的正常范围是88到128mL/mm。如果GFR已经降低到低于临界阈值，其允许血液尿毒症的毒性浓度(通常在GFR,CrCl<10-15mL/皿n,终末期肾功衰竭)的除去，那么还取决于其他临床环境如患者临床条件-指示进行肾替代疗法，如通过任<可已知和:〖人为合适的工具{貪断肾病症。具体地，通过GFR评估肾功能。肾病症的首次暗示之一是在尿中存在蛋白质(微白蛋白尿或巨白蛋白尿)，其可以通过简单的标尺评估。迄今使用的最常见的血液测试仍然是肌酸酐，而公认其准确性很低。如果GFR已经下降到4艮低(终末期肾功衰竭)，那么需要肾替代疗法，例如，透析或者肾脏移植。优选地，小于10mL/mm的GFR表明需要透计斤，小于6mL/mm的GFR表明需要立即透析。如果患者的GFR小于15mL/mm并且显示出至少一种下面的临床状况，那么也优选需要透析，所述临床状况为尿毒症症状或病征、利尿剂抗性液体过剩、不充分受控的血压或营养不良证据。术语"透析，，是本领域技术人员已知的。具体地，透析是一类肾替代疗法，其可以用于提供由于肾衰竭引起的失去肾功能的人工替代。它主要是生命维持治疗并且通常不治愈任何肾疾病。透析可以用于突然丧失他们的肾功能(急性肾衰竭)的非常病重的患者或者用于已经永久失去他们的肾功能(终末期肾功衰竭)的相当稳定的患者。当健康时，肾从血液除去废物(例如，钾、酸和尿素)以及除去尿形式的过量液体。透析治疗可以复制这两种功能。从而，根据本发明的术语"透析"优选涉及废物去除和/或超滤(液体去除)。更具体地，术语"透析"涉及废物去除，最具体地涉及废物去除与超滤的组合。术语"透析的需要"是本领域技术人员已知的。具体地，根据本发明，认为该术语涉及需要任一类型的肾替代疗法，包括例如，透析、肾移植和肾组织移植。更具体地，术语"透析的需要"涉及需要任一类型的肾疗法，其对于废物去除和超滤的影响具有与透析相当，使用例如，FresenmsMedicalCare(德国)的在线HDF。本发明利用某些生物化学或分子生物学标记。术语"生物化学标记"和"分子标记"是本领域技术人员已知的。具体地，生物化学或分子标记是基因表达产物，其在某些状况、疾病或并发症存在或不存在时差别表达(即，被上调或下调)。通常，将分子标记定义为核酸(如mRNA),而生物化学标记是蛋白质、多肽或肽。合适的生物化学或分子标记的水平可以指示所述状况、疾病或并发症的存在或不存在，/人而允"i午i貪断。本发明尤其利用了BNP型肽作为生物化学标记。在本发明的上下文中还考虑将BNP型肽的任一组合用作生物化学标记。有利地，在本发明的研究中已经发现BNP型肽和特别是NT-原BNP在GFR方面是发展对透析的需要的风险准确、有效和统计学上独立的预测剂。BNP型肽包含前-原BNP、原BNP、NT-原BNP和BNP。前原肽(对于前-原BNP的情况为134个氨基酸)包含短信号肽，其被酶促切割而释放原肽(原BNP为108个氨基酸)。原肽被进一步切割成N-末端原肽(NT-原肽，NP-原BNP为76个氨基酸)和活性激素(BNP的情况为32个氨基酸)。根据本发明的优选的BNP型肽是原BNP、NT-原BNP、BNP和其变体。BNP是活性激素并且具有比可能的无活性NT-原BNP更短的体内半寿期。使用NT-原BNP,前分析更稳定，允许将样品容易地运输到中心实验室(MuellerT，GegenhuberA,DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM.Long-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpeptide(BNP)andammoterminalproBNP(NT-proBNP)infrozenplasmasamples.ClinChemLabMed2004;42:942-4.)。可以将血样在室温保存数天或者可以邮寄或者运输而没有回收损^^。相比，在室温或在4。C保存BNP48小时导致浓度损失至少20%(MuellerT，GegenhuberA,等人，ClmChemLabMed2004;42:942-4,supra;WuAH,PackerM,SmithA，BijouR,FmkD，MairJ,WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS,HaverstickDM,AhnadiCE,GrantA,DespresN,BluesteinB,GhaniF.AnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithheartfailure:amultisitestudy.ClinChem2004;50:867-73.)。活性或无活性形式的任一测量可以是有利的，这取决于目的时间过8程和可以利用的分析设备或者保存条件。根据本发明的最优选的BNP型肽是NT-原BNP和其变体。在该上下文中的术语"变体，，涉及与所述肽基本上相似的肽。术语"基本上相似，，是本领域技术人员已知的。具体地，变体可以是同种型或等位基因，其与人类群体中最普遍的肽同种型的氨基酸序列相比显示出短的氨基酸交换。优选地，这种基本上相似的肽与该肽的最普遍的同种型的序列同一性为至少80%,优选至少85%,更优选至少90%,最优选至少95%。基本上相似也是降解产物，例如，蛋白酶解降解产物，其仍然被诊断工具或者被针对各自全长肽的配体识別。术语"变体"还意在涉及剪接变体。术语"变体"还涉及翻i奪后修饰的肽，如糖基化的肽。"变体"还包括样品收集后被修饰的肽，例如，通过共价或者非共价附着标记物，尤其放射性或者应该标记到肽进行修饰。具体的变体和它们的测量方法的实例是已知的(见例如，Ala-Kopsala,M.,Magga，J.,Peuhkurinen,K.等人(2004):MolecularheterogeneityhasamajorimpactonthemeasurementofcirculatingN-terminalfragmentsofA-typeandB-typenatriureticpeptides.ClinicalChemistry,vol.50(9),1576-1588)。本发明的其4也优选实施方案包括同时或不同时测量不同标记的组合。实例是测量NT-原BNP与BNP的组合。在本发明方法的另一优选实施方案中，将测定患者的样品中血红蛋白(Hb)的量。可以通过本领域技术人员公知的多种看支术测定Hb。Hb的量的显著增加将也表明发生透析的需要的风险增加。Hb的显著降低的量将表明降低的风险。根据本发明使用的Hb的增加的量优选是大于Ug/dL的量，更优选13到15g/dL的量，而降低的量是小于11g/dL,更优选小于10.5g/dL的量。此外，还在本发明的优选方法中，将考虑以前的医疗史。特別地，在本发明的研究中已经发现以前的心血管疾病，优选心肌梗塞表明发展对透析的需要的风险增加。月几酸酐清除率降低至少1ml/mm是发生透析的需要的增加的风险的另一指示剂。因此，在本发明另一优选实施方案中，可以测定肌酸酐清除率以及NT-原BNP。更优选地，15到25mL/mm的肌酸酐清除率表明增加的风险。如本文使用的术语"诊断"是指评估受试者将发生如本说明书中所述的透析需要的风险，即概率。如本领域技术人员将理解的，这种评估通常不意在对于待诊断的100%受试者都是正确的。然而，该术语需要统计学显著部分的受试者可以被正确诊断为发展对所述透析的需要。一部分是否是统计学显著的可以由本领域技术人员使用多种公知的统计学评估工具，如确定置信区间、p-值确定、斯氏t才企-睑、Mann-Whitney才全马佥等等立即确定细节见Dowdy和Wearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值优选为0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，本发明设想的概率允许诊断对于给定一群或群体的至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的受试者将是正确的。根据本发明的诊断包括确定、监测、确信、亚分类和预测相关的病症、风险或者需要。确定涉及意识到疾病、风险或需要。监测涉及追踪已经纟皮诊断的病症、风险或需要，例如，以分析疾病或风险的进展或特定治疗对疾病或风险的进展的影响。确信涉及加强或者证明已经使用其他指示剂或标记进行的诊断。亚分类涉及根据根据所诊断的病症、风险或需要的不同亚类进一步定义诊断例如，根据该病症的轻微和严重形式定义。预测涉及在其他症状或标记变4寻明显或者已经变得显著改变之前i貪断病症、风险或需要。如本说明书别处将理解的，本发明方法提供的风险分层优选涉及将来确定的时间窗口(预测窗口)。该预测窗口是时间间隔，在该时间间隔内受试者将根据所预测的概率发展对透析的需要。该预测窗口可以是通过本发明方法分析时受试者的整个剩余的寿命。优选地，预测窗口是已经得到将要通过本发明方法分析的样品后几个月直到两年的时间间隔。更优选地，时间窗口在说明书別处^皮-洋细公开了。根据本发明的术语"患者"涉及健康个体、表面健康的个体，或者尤其患有疾病的个体。具体地，患者患有肾病症(尤其慢性肾病(例如，由于糖尿病性肾病))，更具体终末期前肾功能不全或者终末期前肾衰竭。从而，患者可以患有糖尿病。甚至更具体地，在测量或i貪断时，患者不需要透析和/或已经诊断不需要立即透析。优选使用诊断工具进行根据本发明的诊断d诊断工具是允许测量目10的物质，尤其目的肽或多肽，更尤其BNP型肽的水平、量或浓度的任何工具。可以用于测量各自肽水平的方法和诊断工具是本领域技术人员已知的。这些方法包括基于微平板ELISA的方法、完全自动化的或机器人免疫测定法(例如，在Elecsys或CobasTM分析仪上得到)、CBA(酶促钴结合测定，例如可以在Roche-HitachiTM分析仪上得到)和乳胶凝集测定法(例如在Roche-HitachiTM分析仪上得到)。用于测量的方法和工具还包括护理点装置，如CardiacReader(可以从RocheDiagnostics获得)。一般将护理点装置理解为能够在患者床边并且能够走动测试和家庭护理的装置。一个实例是CardiacReader(可从RocheDiagnostics获得)，与例如NT-原BNP测试条(作为RocheDiagnostics的"CardiacProBNP"得到)组合。这种测试可以使用两种抗目的肽(例如，BNP-型肽)的(优选单克隆)抗体。所述抗体可以与用于例如ElecsysTM或CobasTM测定法的抗体相同。例如，将第一种抗体用生物素标记，而第二种抗体用金颗粒标记。通过在测试条上加入少量(例如150^L)血样(例如，加入到测试条的样品孔中)开始测试。例如，如果样品通过合适的羊毛状物(例如，玻璃纤维羊毛)流过，那么在加入到测试条之前或之后，样品中的红细胞可以与剩佘的血浆分离。所述分离工具(例如，羊毛状物)可以优选是测试条的部分。将抗体(优选已经存在于测试条上)溶解在剩余的血浆中。所述抗体能够结合到目的肽和多肽，形成三元夹层复合体。抗体(结合的或未结合的)通过测试条流到监测带中。监测带包含用于监测结合的复合体的工具，例如，它可以包含链霉抗生物素蛋白。这固定了所述复合体并且通过金标记的抗体将固定化的复合体显示为紫色线。优选地，剩余的游离的金标记的抗体可以沿着带进一步向下移动，其中它被捕获在包含合成肽或多肽的区域中，并显示为分离的紫色线，所述合成肽或多肽包含待监测的BNP型肽的表位。这种第二条线的存在可以作为对照，因为它表明样品流动正确地工作并且所述抗体是完整的。测试条可以包含标记，其指出哪种目的肽或多肽可以用该测试条检测。它还可以包含条形码或者装置刻度的其他代码用于通过光学测量检测区中可检测的标记的量。这种条形码可以包括信息，其指出哪种目的肽或多肽可以用该测试条才全测。条形码可以还包括关于该测试条的批特定信息。CardiacReader自身包含照相机(例如，电荷偶联的装置照相机(CCD照相机))，其任选记录测试条的检测区。通过模式识别算法可以鉴定信号和对照线。信号线中标记的强度可以通常与目的肽或多肽的量成比例。可以通过批特异性的校准曲线将光信号转化成浓度，所述曲线可以被存储在代码芯片中。通过测试条上的条形码可以检查校准代码和测试批次的一致性。此外，本领域技术人员熟悉测量肽或多肽水平的不同方法。术语"水平"涉及患者中或者取自患者的样品中肽或多肽的量或浓度。根据本发明的术语"测量"涉及测定、优选半定量或定量地测定目的核酸、肽、多肽或其他物质的量或浓度。测量可以直接或间接地进行。间接测量包4舌测量细J包应答、结合的配体、标记或酶促反应产物。优选地，在体外进行测量。在本发明的上下文中，量还涉及浓度。显然，根据已知大小的样品中目的物质的总量，可以计算所述物质的浓度，并且反之亦然。可以根据本领域中已知的任一种方法进行测量。优选的方法在下文描述。在优选的实施方案中，用于测量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步骤(a)将能够对所述肽或多肽产生细胞应答的细胞与所述肽或多肽接触足够的时间，(b)测量所述细胞应答。在另一优选的实施方案中，'用于测量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步骤(a)将肽或多肽与合适的物质接触足够的时间，(b)测量产物的量。在另一优选的实施方案中，用于测量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步骤(a)将肽或多肽与特异结合配体接触，(b)(任选)除去非结合的配体，(c)测量结合的配体的量。优选;也，所述肽和多肽:故包^^在样品、尤其体液或者组织样品中，并且测量样品中所述肽或多肽的量。可以在组织、细l包和体液样品，即优选在体外测量肽和多肽(蛋白质)。优选地，测量体液样品中的目的肽或多肽。根据本发明的组织样品是指从死亡或活的人或动物身体得到的任一类型的组织。可以通过本领域4支术人员已知的任一方法，例如，通过活组织检查或刮除术得到组织样品。根据本发明的术语"体液样品"优选涉及血样或其衍生物。更优选地，该术语涉及血浆或血清。通过^壬一已知的和认为合适的方法可以得到体液样品。得到细胞样品的方法包括直接制备单个细胞或小细胞组，解离组织(例如，使用胰蛋白酶)，并从体液分离细胞，例如，通过过滤或离心。根据本发明的细胞还包含血小板和其他无核细胞，例如，红细胞。如果必要，可以进一步处理样品。具体地，可以根据本领域已知的方法/人样品纯化核酸、肽或多月太，所述方法包括过滤、离心、活提取方法，如氯仿/苯酚萃取。为了测量细胞应答，将样品或经处理的样品加入细月包培养物中并测量内部或外部细胞应答。细胞应答可以包括净艮道基因的表达或物质如肽、多肽或小分子的分泌。其他优选的测量方法包括测量特异性地结合的目的肽或多肽的配体的量。根据本发明的结合包括共价和非共价结合。根据本发明的配体可以是结合的目的肽或多肽中的任一种肽、多肽、核酸或其他物质。公知肽或多肽从人或动物细胞得到，那么可以被例如通过糖基化修饰。根据本发明的合适的配体也可以通过此类位点结合到所述肽或多肽。优选地，配体应该特异性地结合待测量的肽或多肽。^^艮据本发明，"特异性地结合"是指配体应该不基本上结合所研究的样品中存在的另一种肽、多肽或物质(与其"交叉反应")。优选地，特异性地结合的蛋白质或者同种型应该以比任何其他相关肽或多肽高至少3倍、更优选至少10倍、甚至更优选至少50倍的亲和力结合。在本上下文中，此类非特异性的结合可以是可容忍的，尤其是如果仍然可以明确地区分和测量所研究的肽或多肽，例如，根据它的大小在蛋白质印迹上或者通过它在样品中相对4交高的丰度来区分和测量。可以通过本领域《壬一种已知的方法来测量配体的结合。优选地，所述方法是半定量或定量的。合适的方法在下文中描述。首先，可以直接测量，如通过NMR或者表面等离子体共振测量配体的结合。其次，如果配本还作为目的肽或多肽的酶促活性的底物，那么可以测量酶促反应产物(例如，可以通过测量例如在蛋白质印迹上^t切割的底物的量来测量蛋白酶的量)。为了测量酶促反应产物，优选底物的量是饱和的。在反应前也可以用可检测的标记物标记底物。优选地，将样品与底物接触足够的时间。足够的时间是指产生可检测的、优选测量的量的产物所必须的时间。可以测量给定(例如，可片全测)量的产物出现所需的时间，而不是测量产物的量。'第三，可以将配体共价或非共价偶联到标记物，允许4企测和测量该配体。可以通过直接或间接方法进4亍标记。直接标记涉及将标记物直接(共价或非共价)偶联到配体。间接标记涉及二级配体(共价或非共价)结合到一级配体。二级配体应该特异性地结合一级配体。所述二级配体可以偶联合适的标记物和/或可以是结合该二级配体的三级配体的乾标(受体)。二级、三级或甚至更高级别配体的使用通常用于增强信号。合适的第二种或更高级别或配体可以包括抗体、二级抗体和公知的链霉抗生物素蛋白-生物素系统(VectorLaboratories,Inc.)。还可以4吏用本领域已知的一种或多种标记来"标记"配体或底物。此类标记然后可以是更高级配体的靼标。合适的标记包括生物素、地高辛、His标记、谷月先甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-标记、甲型流感病毒血细胞凝集素(HA)、麦芽糖结合蛋白等等。对于肽或多肽的情况，标记优选在N-末端和/或C-末端。合适的标记是可以通过合适的检测方法检测的任何标记。典型的标记包括金颗粒、乳胶珠、二氲化吖啶酯、鲁米诺、钌、酶促活性标记、放射性标记、i兹性标记(例如，"万兹珠"，包括顺磁性和超顺磁性标记)和焚光标记。酶促活性标记包括例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、p-半乳糖苦酶、萤光素酶和其衍生物。用于检测的合适底物包括二-氨基-联苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基联苯胺、NBT-BCIP(氯化4-硝基蓝四唑錄T和5-溴-4-氯-3-吲咮基-酸盐，其可以从RocheDiagnostics作为现成的贮存液得到)、CDP-StarTM(AmershamBiosciences)、ECFTM(AmershamBiosciences)。合适的酶-底物组合可以导致有色的反应产物、荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法测量(例如，使用光敏胶片或者合适的照相机系统)。关于测量酶促反应，可类似地适用上面给出的标准。典型的荧光标记包括荧光蛋白(如来自水母维多利亚多管发光水母的荧光蛋白(如GFP、YFP、RFP和其衍生物)或者海三色堇海肾的荧光蛋白)、Cy3、Cy5、得克萨斯红、萤光素、Alexa染料(例如，Alexa568)、和量子点。其4也荧光才示^己可以例长口乂人MolecularProbes(Oregon)得到。典型的放射性标记包括35S、125I、32P、33P、3H等等。可以通过任何已知和合适的方法，如光敏胶片或者磷显像仪检测放射性标记。根据本发明的合适的测量方法还包括沉淀(尤其免疫沉淀)、电化学发光(产生电的化学发光)、RIA(放射免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)、夹层酶免疫测试、电化学发光、夹层免疫测定(ECLIA)、解离放大镧系荧光免疫分析(DELFIA)、闪烁迫近分析法(SPA)、比浊法、浊度法、乳胶增强的比浊法或浊度法、固相免疫测试、和质谱法，如SELDI-TOF、MALDI-TOF或毛细管电泳质谱法(CE-MS)。本领域已知的其他方法(如凝胶电泳、二维凝月交电泳、SDS聚丙烯酰胺凑是胶电泳(SDS-PAGE)、蛋白质印迹)可以单独或者与如上述的标记或其估4全测方法组合使用。优选的配体包4舌抗体、核酸、肽或多肽，和适体，如核酸或肽适体(例如，镜像异构体或抗载运蛋白)。得到此类配体的方法是本领域已知的。例如，供应商也提供了合适的抗体或适体的鉴定和生产。本领域技术人员熟悉开发此类配体的具有较高亲和性或特异性的衍生物的方法。例如，可以在核酸、肽或多肽中引入随机突变。可以根据本领域已知的筛选方法，如噬菌体展示测试这些衍生物的结合。如本文使用的术语"抗体"包括多克隆和单克隆抗体，以及其变体或片段，如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。术语"抗体"还包括单链抗体。在另一优选的实施方案中，优选选自核酸、肽、多肽或适体的配体存在于阵列上。所述阵列含有至少一种额外的配体，其可以针对目的肽、多肽或核或核酸。优选地，在阵列上包含在本发明上下文中至少三种、优选至少五种、更优选至少八种目的肽或多肽的配体。根据本发明，术语"阵列"是指固相或者凝胶样载体，其上以一维、二维或三维排列附着或结合至少两种化合物。此类阵列(包括"基因芯片"、"蛋白质芯片"、抗体阵列等)是本领域技术人员公知的并且通常在载玻片上，特別是经包被的载玻片如聚阳离子、纤维素或生物素包被的载玻片、盖玻片和膜，如基于硝酸纤维素或尼龙的膜上产生。阵列可以包括结合的配体或者至少两种细胞，每种细胞表达至少一种配体。在另一优选实施方案中，在固相支持体、优选在阵列上存在配体，其优选选自核酸、肽、多肽、抗体和适体。根据本发明，术语"阵列"("基因芯片"、"蛋白质芯片"、抗体阵列等)是指固相或者凝胶样载体，其上以一维、二维或三维排列附着或结合至少两种化合物。包含BNP样肽的配体或结合剂的固相支持体或阵列是本领域公知的，并且包括可通过商业途径获得的柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁珠、胶体金属颗粒、玻璃和/或硅片和表面、硝酸纤维素条、膜、薄板、duracytes、反应槽的孔和壁、塑料管，等等。所述配体或结合剂可以结合到许多不同的载体。公知的载体的实例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龙、直链淀粉、天然和经修饰的纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁石。对于本发明的目的，载体的性质可以是可溶的或不溶的。用于固定/固定化所述配体或结合剂的合适方法是公知的并且包括，但不限于离子、疏水、共价相互作用等等。还设想使用"悬浮阵列"作为根据本发明的阵列(NolanJP,SklarLA.(2002).Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm.TrendsBiotechnol.20(1):9-12)。在这种悬浮阵列中，载体，如微珠或者微球存在于悬浮液中。阵列由不同的微珠或者微球组成，所述微珠或者微球可能经标记，携带不同的配体。本发明还涉及产生如上文定义的阵列的方法，其中至少一种配体以及其他配体结合到载体材料。产生此类载体的方法，例如，基于固相化学和光不稳定保护基的方法是y^知的(US5,744,305)。还可以将此类阵列与物质或者物质文库4妄触并测试相互作用，例如，用于结合或者"^正实的改变。因此，如上文定义16的包含肽或多肽的阵列可以用于鉴定特异性地结合所述肽或多肽的配体。'从而，本发明还涉及能够测量、优选体外测量患者的BNP型肽、尤其是NT-原BNP水平的诊断工具的用途，用于诊断发展对透析的需要的风险。本发明还涉及包含用于测量BNP型肽的工具或试剂的试剂盒。此类工具或试剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的工具或试剂。此类工具或试剂的实例以及它们的使用方法已经在说明书中给出。例如，合适的试剂可以是能够特异性地结合BNP型肽的任一类型的配体或抗体。试剂盒可以还包含被认为在测量各自生物标记的水平背景中合适的任何其他组分，如合适的緩冲剂、滤器等等。任选地，试剂盒可以额外地包含用户手册，用于解释关于诊断患者发展对透析的需要的风险的任一测量的结果。具体地，这种手册可以包括关于哪一测量的水平对应于哪一级风险的信息。这在本说明书的別处详细概述。此外，这种用户手册可以提供关于正确使用试剂盒的组分用于测量各自生物标记水平的教导。本发明还涉及所述试剂盒用于诊断发展对透析的需要的风险的用途。本发明还涉及所述试剂盒在根据本发明的任一方法中用于诊断发展对透析的需要的风险用途。此外，本发明包括用于诊断发展对透析的需要的风险的装置，其包a)用于测量来自患者的样品中BNP型肽的量的工具；和b)通过将所测量的水平与至少一种参考水平比较来诊断所述风险的工具。本发明还涉及这种装置用于诊断发展对透析的需要的风险的用途。如本文使用的术语"装置"涉及工具系统，其包含相互可操作地连接的至少一种上述工具，以便允许诊断发展对透析的需要的风险。用于测量BNP型肽的水平和诊断所述风险的优选工具在该说明书别处关于本发明的方法中公开。怎样以操作方式连接所迷工具将取决于装置中包括的工具的类型。例如，当应用用于自动测量BNP型肽水平的工具时，通过所述自动化操作工具得到的数据可以通过例如计算机程序处理以便诊断所述风险。优选地，在这种情况下，所述工具,皮包含在一个装置中。所述装置因此可以包括用于测量所应用的样品中BNP型肽的水平的分析单元和用于处理所得数据用于诊断的计算机单元。备选地，当用诸如试纸等工具测量BNP型肽的水平时，诊断工具可以包含对照试纸或表格，其将测量水平分配给如本说明书别处定义的参考水平。试纸优选偶联到特异性地结合BNP型肽的配体或者试剂。所述试纸或装置优选包含用于检测BNP型肽与所述配体或试剂的结合的工具。优选的检测工具在涉及上述发明方法的实施方案中^^开。在这种情况下，所述工具可操作地连接，因为该系统的用户根据手册中给出的指导和解释将所述量的测定和其诊断值的结果放在一起。所述工具可以作为单独的装置出现在这种实施方案中，并且优选地作为试剂盒包装。本领域技术人员将认识到怎样连接所述工具而不再费周折。优选的装置是可以应用而不用专门临床医生的专门知识的装置，如试纸，或者仅仅需要装载样品的电子装置。结果可以作为诊断参数或者原始数据输出，原始数据需要由临床医生解释。其他优选的装置包括分析单元/装置(例如，生物传感器、阵列、偶联到特异性地识別BNP的固相支持体、等离子体表面共振装置、NMR.谱仪、质谱仪等等)或者根据本发明的方法在上面所称的评价单元/装置。根据本发明的方法包括诊断患者风险的步骤，其包括比较BNP型肽的水平与至少一种参考水平，例如，与患者中不同级别风险相关的已知水平。根据本发明，术语"风险"涉及具体事件、特别是透析的需要发生的概率。例如，风险可以是给定事件将在特定时间范围内在个体患者中以至少2%、5%、10%、15%或20%的概率发生。优选根据本发明所称的预测的时间范围为至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月或长达24个月。临床研究可以提供指示此类风险的数据。从上面提到的，可以清楚地诊断所述风险还将允许预测时间间隔，在该时间间隔内或者直到那时为止所述患者才发生透析的需要。通常，风险越高，时间间隔将越短。它还将预测确定患者在给定时间间隔内将发展对透析的需要的概率。给定的风险可以来自例如时间对给定事件的Kaplan-Meier曲线。见例如实施例3和其中提到的具体风险和危害比。尽管风险可以以绝对值表达，但是通常更有用的是以相对术语("相对风险")表达所述风险，例如，按照相对于具体给定风险或相对于临床研究中的对照组、处于肾衰竭的另一阶段的患者或者甚至与年龄匹配的正常健康的人增加的或高度增加的风险来表达。本领域技术人员非常熟悉此类相对术语。例如，在一般人群、肾患者、或者患有具体肾疾病的患者中，存在发展对透析的需要的平均给定风险。然而，可以更相关的是知道具体患者与各自的比较组(例如，所提到的一般人群、肾患者或者患有具体肾疾病的患者)相比发展对透析的需要的额外风险，从而该患者的总风险"增加，，。有利地，本发明还允许诊断此类相对风险。可以以危害比表达相对风险。术语"危害比"是本领域技术人员已知的。它可以表达两个亚组之间的风险的关系，例如，具有低水平的BNP型肽的组与具有该水平BNP型肽的组之间的危害比。已知危害比的不同为例如将从具有某些BNP水平的风险组的相互作用模型提取的相互作用。术语相互作用和相互作用才莫型是本领域技术人员已知的。具体地，本发明允许鉴定处于发展对透析的需要的某个风险的患者。例如，风险可以增加、不增加或降低。本领域:故术人员熟悉这些术语的含义。例如，如果具体患者具有比一般患者更高的风险，那么技术人员将通常将此类风险称作"增加的"。优选地，将术语"增加的风险，，理解为该患者更可能发展对透析的需要或者该患者将比一般的可比较的患者更早发展对透析的需要。优选地，具有增加风险的患者应该被额外护理，其关注对透析的需要的发展。本领域技术人员将理解治疗的最终决定将由责任医生做出，其将考虑额外的相关因素，如患者的年龄、肾病家族史、该患者中存在的肾病症的性质或病因、可利用的治疗选择、监视可能性的可用性，等等。在本发明的上下文中，发展对透析的需要的增加的风险尤其涉及与普通患者相比，优选与相同年龄和性別的普通患者相比，更优选与相同年龄、性别和该患者的肾病症的性质或病因相比，风险增加至少1.5倍、2倍、3倍、3.5倍或4倍。本领域技术人员能够确定与发展对透析的需要的不同等级风险相关的BNP型肽的已知水平。根据本发明，BNP型肽的测量水平越高，发展对透析的需要的风险越高。优选地，通过比较BNP型肽的测量水平与参考水平来确定风险。术语"参考水平"是本领域技术人员已知的。具/本地，参考水平可以与具体风险相关或者它可以区分不同级别的风险。将理解还可以才艮据所希望的诊断灵敏性或特异性来选择参考水平。较高的灵敏性是指具有特定诊断的所有患者的较大部分被鉴定和/或较少的具有特定诊断的患者被错误诊断为患有所诊断的疾病、并发症或风险。较高的特异性是指被鉴定为具有特定诊断的患者的较大部分实际上具有所诊断的疾病、并发症或风险。特定诊断的所希望的灵敏性越高，该诊断的特异性越低，反之亦然。因此，本领域技术人员根据所希望的灵敏性和特异性可以选择参考水平。在该讨论的上下文中，显然参考水平可以不仅仅是单个值，而是还可以包:fe值的范围。更具体地，参考水平可以来自例如在实施例中给出的在临床研究中测定的BNP型肽的水平。参考水平的实例在下文给出，即给出了NT-原BNP的血浆水平，其已经在本发明过程中被发现与发展对透析的需要的风险的所述级别有关或者区分所述级别。显然，下文给出的水平可以仅仅作为患者风险的第一次分类。例如，风险还可以依赖于患者的一般体格状态和潜在病症的性质，所述病症造成怀疑发展对透析的需要的风险。才艮据本发明，例如，对应于小于500pg/mL、更具体地小于400pg/mL、最具体地小于300pg/mLNT-原BNP的血浆水平的水平与无增加的发展对透析的需要的风险相关。—根据本发明，例如，等于或小于300pg/mL,更优选等于或小于400pg/mL,最具体地等于或小于500pg/mLNT-原BNP的水平与发展对透析的需要的增加的风险相关。显然，取决于所选的灵敏性和特异性，给定的水平可以重叠。因此，根据本发明，例如，对应于300到500pg/mL,更具体地350到450pg/mL，更具体地380到420pg/mL,尤其400pg/mLNT-原BNP血浆水平的水平能够区分发展对透析的需要的非增加的风险和增加的风险。如果测量的水平高于该区分水平，那么测量的水平表明增加的发展对透析的需要的风险。此类区分水平也可以被称作"截止值"或"决定阈值"。此类"截止值，，或"决定阈值"可以告诉负责任的医生是进行如所计划的常规治疗还是考虑发生透析的增加的风险而启动治疗或监测。一旦已经诊断了患者中的风险，那么可以因此进行如下的随后治疗。下面提到的风险级别具体是指与上述NT-原BNP水平相关的风险级別。如果根据本发明的方法指出增加的风险，那么可以如计划的进行治疗。ESA治疗可以伴随着以宽+^的事件间隔，如每4周、2个月或3个月监测NT-原BNP水平。如果根据本发明的方法指出增加的风险，那么可以进行治疗。优选地，治疗将伴随着进一步测量本发明的BNP型肽的水平和进一步诊断，如以较密集的间隔，例如约每月、优选约每两周，或大约每周监测肾功能。因此，本发明还提供了治疗或监测处于发展对透析的需要的风险的患者的方法。本发明还涉及监测发展对透析的需要的风险。此外，本发明还涉及一旦已经ft断了该风险，那么进一步监测该风险。'术语"监测"是本领域技术人员已知的并且已经在本申请的別处定义。"较密切的监测"优选涉及以比一般患者中更短的事件间隔监测。例如，可以通过以常身见间隔，如以约12小时、1天、2天、3天、4天、l周、2周、3周、4周、l月、2月、4月、6月、或l年的时间间隔诊断患者中的风险以进4亍4支密切的监测。本领域技术人员理解该上下文中的术语"约"。因此，实际的间隔可以与预期的常身见间隔偏离，这取决于实际环境，如合适预约的安4非，等等。具体地，所述时间间隔可以例如偏离至多100%、优选至多50%,更优选至多25%,最优选至多10%。监测的额外优点是观察某种治疗在降低发展对透析的需要和/或延迟透析需要是否是成功的。本说明书中提到的任何优选的实施方案或特征当然对应地应用于监测方面。在另一实施方案中，本发明涉及决定较密切监测(尤其在肾病症患者中)发展对透析的需要的风险的方法，其包括下列步骤(a)测量，优选在体外测量BNP型肽的水平，(b)通过将BNP型肽的水平和与患者中不同级别风险相关的已知水平比较，诊断发展对透析的需要的患者的风险，(c)推荐启动^^密切的监测或者防止较密切的监控。优选地，如果该方法指出发展对透析的需要的增加的风险，那么推荐较密切的监测。显然该方法可以根据本说明书中提到的本发明的所有实施方案或者j尤选方面改变。显然，本文提供的所有工具和方法可以有利地与本领域技术人员认为合适的工具和方法组合，例如，根据本发明的风险诊断或监测可以伴随着测量肾小球滤过率或者测定肾小球滤过率的改变。最后，本发明还包括本文所述的装置或BNP型肽或其变体的用途，用于诊断发展对透析的需要的风险。该说明书中引用的所有参考文献都关于它们的完整功能内容和本说明书中特别提到的公开内容引入本文作为参考。附图显示了Kaplan-Meier图，其比较基于终点"对透析的需要"的治疗组，A)时间对透析的Kaplan-Meier曲线，显示了组l的缺点(比透析快)，B)基线NT-原BNP的透析事件的Kaplan-Meier曲线，显示了较高的基线NT-原BNP导致较高的"对透析的需要"的概率。下面的实施例阐明本发明并且不意在以任何方式限制本发明。实施例1:NT-原BNP的测量在Elecsys2010上通过电化学发光免疫测定法(ElecsysProBNP夹层免疫测定法；RocheDiagnostics,Mannheim,德国)测定NT-原BNP。该素标记的IgG(l-21)捕获抗体、钌标记的F(ab,)2(39-50)信号抗体和20微升样品在37。C下温育9分钟。之后，加入链霉抗生物素蛋白包,皮的磁性微粒并将混合物再次温育9分钟。在第二次温育后，将反应混合物转移到系统的测量室，其中所述小珠被^t性捕获到电极表面。通过用缓冲液洗涤测量室而除去未结合的标记。在最后步骤中，在含有三丙胺的緩冲液存在下对电极施加电压并通过光电倍增管记录电化学发光信号。通过辺60373@装置完全自动处理所有试剂和样品。通过才交准曲线确定结果，争史准曲线是通过两点爭更正法以仪器特异性方式产生的，并通过试剂条形码提供主曲线。根据生产商的使用说明进行测试。实施例2:样品的获得如合适，用含有5000U抑肽酶(Trasylol,Beyer，德国)的EDTA-管或者锂-肝素管(用于临床化学)采集用于BNP型肽分析的血样。将血液和尿液样品立即在4。C下以3400rpm离心IO分钟。在-80。C保存上清液直到分析。实施例3:NT-原BNP是对透坤斤的需要的标记CREATE研究是开放的、随机的平行组的多中心研究，用于研究使用倍他依泊汀的早期贫血校正对于降低没有进行肾替代疗法的患有慢性肾贫血的患者中心血管风险的影响。该研究的主要目的是研究早期倍他依泊汀治疗到13-15g/dL的目标血红蛋白(Hb)水平对心血管发病率的影响，并比较这些效果与使用倍他依泊汀治疗以保持10.5-11.5g/dL的目标Hb水平所得的效果。第一终点是所有方案特异的心血管事件的组合终点(至第一次事件的时间)导致住院至少24小时或者住院的延长的心绞痛、急性心力衰竭、致死性或非致死性心肌梗塞、致死性或非致死性中风、幹死、一过性脑缺血发作(TIA)、外周血管病(切断术、坏死)、导致住院至少24小时或者住院的延长的心律失常。在其他事件中，研究对透析的需要作为患者的第二终点。在NT-原BNP附属研究中，对CREATE的一小组患者在基线、6、12、24、36和48个月进行额外的实验室测量。进行的测量是NT-原BNP和一些其他实3全室测量。对包括来自NT-原BNP附属研究的患者的整个研究群体追踪有资格进行预定研究的事件的发生，第一研究终点和所有第二研究终点包括至透析的事件。包括对透析的需要的所有各自事件被通过各自独立的终点委员会或者职业的Roche研究医务人员按照Roche标准操作步骤(SOPs)进行分类。收集启动肾替代疗法如透析或肾移植的需要并为每名患者在病历报告表的专门设计的页上评估。按照预定的统计分析计划评估各自的数据。在第一次初步分析中，将CREATE研究群体的226名患者的基线NT-原BNP水平分成2个治疗组("Hb高"=13到15g/dL的Hb目标值，"Hb低"=10.5到11.5pg/dL的Hb目标值)。此外，通过整个群体的初步中值NT-原BNP水平(>400和<400pg/mL)将这些组分开。如研究的终点定义的那样将到达透才斤的时间在图1的KaplanMeier图中作图(例如，23还没有经历该具体事件的群体的分数)。计算危害比(即，各自的风险增加或减小的因子)并且认为p值<0.05是显著的。产生到达发展对透析的需要的事件的Kaplan-Meier图(图1)。通过下面的表1提供了两个治疗组的发病率(忽略事件的时间测定)概述。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>与具有^氐于400pg/mL的值的患者相比，具有高于400pg/mL的值的患者在两个治疗策略组中统计学上显著的更经常发展对透析的需要，"Hb高"组具有4支高风险比。—在下面的表2中，给出了发展对透析的需要的风险因子以及包括NT-原BNP水平、Hb水平和肌酸酐清除率的多种参数的对应p值，如基于上述研究的结果测定的。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1.用于诊断在患者中发展对透析的需要的方法，其包括下列步骤a)测量来自该患者的样品中BNP型肽或其变体的水平，b)通过将所述BNP型肽或其变体的测量水平与至少一种参考水平比较来诊断所述风险。2.根据权利要求l的方法，其中所述患者患有肾脏病症。3.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中所述BNP型肽是BNP、原BNP、NT-原BNP或其变体。4.根据权利要求3的方法，其中所述BNP型肽是NT-原BNP或其变体。5.根据权利要求1到4任一项的方法，其中所述参考水平对应于300到500pg/mL，尤其是350到450pg/mL的NT-原BNP的血浆水平。6.根据权利要求1到5任一项的方法，其中高于所述参考水平的测量水平表明所述风险增加。7.根据权利要求6的方法，其中所述增加的风险涉及与普通患者，优选相同年龄、性別和患有引起肾功能不全的病症的普通患者的风险相比至少1.54咅、尤其24咅、更尤其34咅的增加。8.根据权利要求1到7中任一项的方法，其中使用特异性的结合配体、优选抗体或适体来测量BNP型肽的水平。9.能够测量BNP型肽、尤其是NT-原BNP的水平的诊断工具的用途，用于诊断发展对透析的需要的风险。10.包含能够测量BNP型肽或其变体、尤其NT-原BNP或其变体的水平的工具的试剂盒的用途，用于诊断发展对透析的需要的风险。11.用于诊断在患者中发展对透析的需要的风险的装置，其包含(a)用于测量来自患者的样品中BNP型肽或其变体的量的工具；和(b)通过将所测量的水平与至少一种参考水平比较来诊断所述风险的工具。12.用于决定较密切的监测发展对透析的需要的风险的方法，其包括下列步骤(a)测量，优选在^^本外测量BNP型肽的水平，(b)通过将BNP型肽的测量水平和与患者中不同级別风险相关的已知水平比较，来诊断患者发展对透析的需要的风险，(c)推荐启动较密切的监测或者避免较密切的监测。全文摘要本发明涉及尤其在患有肾病症的患者中诊断发展对透析的需要的风险。更具体地，本发明涉及诊断在患者中发展对透析的需要的风险，其包括下列步骤a)测量来自该患者的样品中BNP型肽或其变体的水平，b)通过将所述BNP型肽或其变体的测量水平与至少一种参考水平比较来诊断所述风险。BNP型肽可以是例如脑利尿钠肽(BNP)或者BNP的N-末端片段NT-原BNP。对透析的需要可以存在于患有任一类型的肾病症的患者中，如患有糖尿病或者慢性肾病的患者中。透析的需要还可以包括需要任一其他类型的肾替代疗法，包括肾移植或者肾组织移植。文档编号G01N33/68GK101261278SQ200810082469公开日2008年9月10日申请日期2008年3月6日优先权日2007年3月6日发明者A·谢哈格,C·埃斯克里格,F·多格蒂,H·U·伯格,I·阿曼-扎兰,J·莫克斯,Z·赫尔曼申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司