疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
【专利摘要】本发明的课题是通过氨基酸立体异构体的全分析，使氨基酸立体异构体量、变化与疾病的关系明确，开发出新的疾病诊断方法、和实行该疾病诊断方法的新的疾病诊断装置。作为解决本发明的课题的方法涉及本发明的疾病样品分析装置，其包括下述机构：将被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息的机构。上述判别式有下述情况：病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的基准值)等。本发明的疾病样品分析方法包括下述步骤：测定被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；和将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤等。
【专利说明】疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及基于将氨基酸的立体异构体区分开的定量法的疾病样品分析装置、分 析系统以及分析方法。具体而言，涉及下述疾病样品分析装置、疾病样品分析系统和疾病样 品分析方法，所述疾病样品分析装置包括下述机构：将被检者的生物材料的氨基酸立体异 构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病 态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构，所述疾病样 品分析系统包括：将被检者的生物材料的氨基酸立体异构体进行分离、定量的定量分析部； 将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病态指标值的病态指标值演算 部；和基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息的病态信息输出部，所述疾病样品分 析方法包括下述步骤：将被检者的生物材料的氨基酸立体异构体进行分离、定量的步骤； 将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤；和基于上 述病态指标值获得上述被检者的病态息的步骤。

【背景技术】
[0002] 除了甘氨酸以外的全部氨基酸中存在D-体和L-体这2种立体异构体。L-氨基酸 为生物的蛋白质的构成要素，蛋白质所包含的氨基酸原则上为L-氨基酸。与此相对，D-氨 基酸包含于低等生物的一部分的生物活性肽中，但其大多数为经由翻译后修饰的工艺而被 生物合成。因此，构成蛋白质或肽的氨基酸主要是L-氨基酸，D-氨基酸为例外的存在。
[0003] D-氨基酸为细菌的细胞壁的肽聚糖的构成成分之一。此外，关于不构成肽的游离 的D-氨基酸，以前报告了存在于水生动物、昆虫等低等动物中。然而，有相信高等动物中存 在的氨基酸为L体，D体不参与生理活动的时代（非专利文献1)。
[0004] 然而，关于包含人的哺乳类中的D-氨基酸的存在和其作用，随着近年来的分析技 术的进步带来的分辨率、灵敏度的提高而变得逐渐明确（非专利文献2)。关于D-天冬氨 酸，通过使用了抗D-天冬氨酸抗体的双重染色法等，明确了在大鼠下垂体中局部存在于促 乳素分泌细胞。此外，可以认为在大鼠下垂体来源的细胞株中通过对合成、分泌促乳素的 细胞施与D-天冬氨酸而促乳素分泌用量依存地增加了。由以上可知在促乳素分泌细胞中 D-天冬氨酸控制促乳素的分泌（非专利文献3)。
[0005] 另一方面，报告了在大鼠精巢的静脉中与其它静脉血相比经常检测到高浓度的 D-天冬氨酸，除此以外通过对由大鼠精巢离析、精制的Leydig细胞施加 D-天冬氨酸而睾酮 的合成和分泌被用量依存地促进（非专利文献4)。
[0006] 报告了 D-丝氨酸选择性地刺激推测与精神分裂症相关的NMDA型谷氨酸受体的甘 氨酸结合部位，通过增强介由谷氨酸的本受体的作用而促进神经传导（非专利文献5)。报 告了实际上通过D-丝氨酸的施与而精神分裂症改善、精神分裂症患者血清中的D-丝氨酸 浓度比健常者低。此外最近报告了 D-丝氨酸与肌萎缩性侧索硬化症（ALS)中的运动神经 的变性有关（非专利文献6)。
[0007] 财津等开发了 D、L-氨基酸同步高灵敏度分析系统（专利文献1，非专利文献 7-9)，将氨基酸立体异构体的同步高灵敏度分析技术实用化了。由此，能够将人的生物材料 所包含的极微量的D-氨基酸与较大量存在的L-氨基酸从同一样品中网罗地分离、定量。
[0008] 本发明中，由各种疾病患者的氨基酸立体异构体的定量分析结果发现，健常者的 生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸的量保持一定的平衡，个体差异小，以及通过将患者的 生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸进行分离、定量才可以确认差异的平衡的崩溃存在于 一部分。本发明是基于这样的预料之外的发现而想到的。
[0009] 现有技术文献
[0010] 专利文献
[0011] 专利文献1 :日本特许第4291628号
[0012] 非专利文献
[0013] 非专利文献 I: Corrigan J. J. , Science 164 :142 (1969)
[0014] 非专利文献 2:Hamase K，Morikawa A, and Zaitsu Κ·，J Chromatogr B 781 : 73(2002)
[0015] 非专利文献 3:D'Aniello A 等，FASEB J 14 :699(2000)
[0016] 非专利文献 4:Nagata Y 等，FEBS Lett. 444 :160(1999)
[0017] 非专利文献 5:Nishikawa T，Biol. Pharm. Bull. 28 :1561 (2005)
[0018] 非专利文献 6: Sasabe，J.，等，Proc. Natl. Acad. Sci. 109 :627(2012)
[0019] 非专利文献 7:Hamase Κ·，等，J. Chromatogr. A，1143 :105 (2007)
[0020] 非专利文献 8:HamaseK.，等，J. Chromatogr. A，1217 :1056 (2010)
[0021] 非专利文献 9:MiyoshiΥ·，等，J. Chromatogr. B，879 :3184 (2011)


【发明内容】

[0022] 发明所要解决的课题
[0023] 需要通过氨基酸立体异构体的全分析，使氨基酸立体异构体量、变化与疾病的关 系明确，开发新的疾病诊断方法和实行该疾病诊断方法的新的疾病诊断装置。
[0024] 用于解决课题的方法
[0025] 本发明提供疾病样品分析装置。本发明的疾病样品分析装置包括下述机构：将被 检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的 量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述患者的 病态信息的机构。
[0026] 本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：上述判别式为：
[0027] 病态指标值=(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）八健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值），或者
[0028] 病态指标值=[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）+ (上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的基准值）/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值）+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的 基准值）}]。
[0029] 本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检 者的病态信息的机构是，当上述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出上述被检者罹患上述 疾病的上述被检者的病态信息的机构。
[0030] 本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨 酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为 前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述 疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为 扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸 和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨 酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异 构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为 D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸 和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝 氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-壳氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO 缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在 上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上 述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、 D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与 上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述 疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时， 与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
[0031] 本发明提供疾病样品分析系统。本发明的疾病样品分析系统包括：将被检者的生 物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的定量分析部；将该氨基酸立体异构体的量 代入判别式进行计算，获得病态指标值的病态指标值演算部；和基于上述病态指标值输出 上述患者的病态信息的病态信息输出部。
[0032] 本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：上述判别式为：
[0033] 病态指标值=(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）八健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值），或者
[0034] 病态指标值=[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）+ (上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的基准值）/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值）+ (上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的 基准值）}]。
[0035] 本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：上述病态信息输出部是，当上述病态 指标值为2. 0或2. 0以上时，输出上述被检者罹患上述疾病的上述被检者的病态信息。
[0036] 本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨 酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为 前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述 疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为 扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸 和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨 酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异 构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为 D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸 和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝 氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-壳氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO 缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在 上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上 述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、 D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与 上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述 疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时， 与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
[0037] 本发明提供疾病样品分析方法。本发明的疾病样品分析方法包括下述步骤：测定 被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；将该氨基酸立体异构体的量代入判 别式进行计算，获得病态指标值的步骤；和基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息 的步骤。
[0038] 本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：上述判别式为：
[0039] 病态指标值=(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）八健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值），或者
[0040] 病态指标值=[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）+(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的基准值）/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值）+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的 基准值）}]。
[0041] 本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检 者的病态信息的步骤是，当上述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出上述被检者罹患上述 疾病的上述被检者的病态信息的步骤。
[0042] 本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨 酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为 前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述 疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为 扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸 和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨 酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异 构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为 D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸 和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝 氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-壳氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO 缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在 上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上 述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、 D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与 上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述 疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关 的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时， 与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
[0043] 本发明提供疾病的诊断方法。本发明的疾病的诊断方法包括下述步骤：测定被检 者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；和基于该氨基酸立体异构体的量的测定 值与健常者的基准值进行上述疾病的诊断的步骤。
[0044] 本发明提供疾病的诊断方法。本发明的疾病的诊断方法包括下述步骤：将被检者 的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的步骤；将该氨基酸立体异构体的量代 入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值诊断上述患者的步骤。 [0045] 本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：上述判别式为：
[0046] 病态指标值=(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）八健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值），或者
[0047] 病态指标值=[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的测定值）+ (上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸 立体异构体的基准值）/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的 基准值）+ (上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的 基准值）}]。
[0048] 本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检者 的病态信息的步骤是，当上述病态指标值为2. 0或2. 0以上时,诊断上述被检者摧患上述疾 病的步骤。
[0049] 本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病相 关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨酸、 D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为前列 腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述疾病 为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺。
[0050] 本发明的所谓氨基酸立体异构体，是指蛋白质的翻译所用的20种氨基酸、该氨基 酸中除了甘氨酸以外的19种L-氨基酸的光学异构体D-氨基酸19种、以及L-别苏氨酸、 D-别苏氨酸和D-别异亮氨酸。
[0051] 本发明的疾病样品分析装置包括下述机构：测定生物材料中的氨基酸立体异构体 的量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构； 和基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息的机构。测定上述生物材料中的氨基酸 立体异构体的量的机构为样品的自动分取部、和利用反相柱等的HPLC分离和峰检测部。将 上述氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构为存储上述判别 式、各疾病的健常者的基准值等数据的存储部、和基于该数据进行判别式的计算的演算部。 基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息的机构为病态信息选择部和病态信息输出 部。此外，本发明的疾病样品分析装置中包括将全体总括地控制的CPU等控制部、与输入装 置和输出装置连接的输入输出接口部、和能够与网络通信连接的通信接口部。
[0052] 在本发明中所谓生物材料，是指血液、血浆、血清、腹水、羊水、淋巴液、唾液、精液、 尿等体液，粪便、汗、鼻涕等排泄物，和体毛、指甲、皮肤组织、内脏组织等身体组织，但不限 定于此。
[0053] 在本发明中，所谓判别式，有为算出氨基酸立体异构体量的被检者测定值是预先 由健常者的测定值设定的基准值的多少倍的式子的情况。此外，有为算出上述氨基酸立体 异构体的量相对于氨基酸立体异构体的量与该异构体的对映异构体的量之和的比例或百 分率的式子的情况。此外，有为由多种氨基酸立体异构体的量的组合算出病态指标值的式 子的情况。有上述多个氨基酸立体异构体为具有成为D-氨基酸氧化酶或D-天冬氨酸氧化 酶的底物等共同点的氨基酸组的情况。例如，有在成为同一酶的底物的氨基酸立体异构体 中，将与疾病相关的氨基酸的量以与疾病不相关的氨基酸的量进行标准化的情况。
[0054] 本发明的判别式中，所谓健常者的生物材料中的与疾病相关的氨基酸立体异构体 的基准值，对于与疾病相关的氨基酸立体异构体，由健常者的生物材料、该氨基酸立体异构 体没有相关性的其它疾病患者的生物材料中的任一方或两方的生物材料中的量的平均值 或中心值决定。有上述基准值被预先设定的情况，但也有为在本发明的实施时作为对照实 验被准备，同时被试验的生物材料的测定值、或其平均值或中心值的情况。
[0055] 作为本发明的病态信息，有下述情况：由本发明的判别式算出的病态指标值为 1. 〇或其附近时，输出被检者为健常者。在上述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出被检 者罹患疾病的可能性大。然而，有下述情况：即使上述病态指标值小于2. 0,也输出被检者 有罹患上述疾病的可能性。
[0056] 通过本发明的疾病样品分析装置、分析系统和分析方法获得的被检者的生物材料 中的氨基酸立体异构体的定量数据，作为各种疾病的诊断和预防的指标来使用。此外，上述 定量数据作为上述疾病病情的进展的指标来使用。此外，上述定量数据作为用于判断用于 上述疾病的治疗和/或预防的药物的药效的指标来使用。此外，上述定量数据作为用于判 断药物、准药品、化妆品、食品其它化学物质对生物体的影响、其它物理和/或生物学环境 因素对成体的影响的指标来使用。
[0057] 本说明书中所提及的全部文献，其整体通过引用并入本说明书中。

【专利附图】

【附图说明】
[0058] 图1为将对于健常者和各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归 纳而得的表。
[0059] 图2-1为D-丝氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0060] 图2-2为L-丝氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0061] 图2-3为D-苏氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0062] 图2-4为L-苏氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0063] 图2-5为D-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0064] 图2-6为L-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
[0065] 图3-1为丝氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率（％ D) 的分布图。
[0066] 图3-2为苏氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率D) 的分布图。
[0067] 图3-3为丙氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率（％ D) 的分布图。
[0068] 图4-1为扩张型心肌病模型小鼠（MLP-K0小鼠，以下，称为"疾病"。）3只、与对照 正常小鼠（以下，称为"正常"。）4只的尿中的D-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。 纵轴为D-丝氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0069] 图4-2为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的L-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-丝 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0070] 图4-3为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的总丝氨酸浓度（D-丝氨酸浓度和L-丝氨酸浓度之和）的 平均值和标准误差的棒图。纵轴为总丝氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0071] 图4-4为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平 均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验 中P小于0. 02。
[0072] 图4-5为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的D-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-精 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0073] 图4-6为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的L-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-精 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于 0. Olo
[0074] 图4-7为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的总精氨酸浓度（D-精氨酸浓度和L-精氨酸浓度之和）的 平均值和标准误差的棒图。纵轴为总精氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0075] 图4-8为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的D-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-谷 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于 0· 02。
[0076] 图4-9为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的L-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-谷 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0077] 图4-10为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠 (以下，称为"正常"。）4只的尿中的总谷氨酸浓度（D-谷氨酸浓度和L-谷氨酸浓度之和） 的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总谷氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0078] 图4-11为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠 (以下，称为"正常"。）4只的尿中的D-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为 D-脯氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小 于 0. 01。
[0079] 图4-12为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的L-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-脯 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0080] 图4-13为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠 (以下，称为"正常"。）4只的尿中的总脯氨酸浓度（D-脯氨酸浓度和L-脯氨酸浓度之和） 的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总脯氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0081] 图4-14为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠 (以下，称为"正常"。）4只的尿中的D-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为 D-赖氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小 于 0. 01。
[0082] 图4-15为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠（以 下，称为"正常"。）4只的尿中的L-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-赖 氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0083] 图4-16为扩张型心肌病模型小鼠（以下，称为"疾病"。）3只、与对照正常小鼠 (以下，称为"正常"。）4只的尿中的总赖氨酸浓度（D-赖氨酸浓度和L-赖氨酸浓度之和） 的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总赖氨酸浓度（纳摩尔/mL)。
[0084] 图5-1为表示从9周龄HR-I小鼠摘出卵巢后的更年期模型小鼠（以下，称为 "0VX"。）12只、与对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对 照小鼠（以下，称为"sham"。）6只的体重的平均值和标准偏差的变化的图。纵轴表示小鼠 的体重（克）。涂黑和斜线影线的棒图分别表示施行手术前的9周龄小鼠、与施行手术后 第1周（10周龄）、第2周（11周龄）、第3周（12周龄）、第4周（13周龄）的更年期模型 小鼠（OVX)和对照小鼠（sham)的体重的平均值和标准偏差。关于更年期模型小鼠（OVX) 和对照小鼠（sham)的体重的显著性差异，在Student的t检验中P小于0· 05( * )或小于 0. 01 ( * * )。对于摘出卵巢后的更年期模型小鼠，从术后第2周起体重与对照小鼠相比显 著地增加，显示出更年期模型小鼠制作成功了。
[0085] 图5-2为表示更年期模型小鼠（0VX)3只中的第1只（0VX-3)的尿中全部氨基酸 光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，
[0086] 因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明 的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低， 因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱 氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0087] 图5-3为表示更年期模型小鼠（0VX)3只中的第2只（0VX-4)的尿中全部氨基酸光 学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨 基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装 置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱 氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析 中设为nd。
[0088] 图5-4为表示更年期模型小鼠（0VX)3只中的第3只（0VX-5)的尿中全部氨基酸光 学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨 基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装 置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱 氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析 中设为nd。
[0089] 图5-5为表示对照小鼠（sham) 4只中的第1只（Sham-16)的尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基 酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置 进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨 酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中 设为nd。
[0090] 图5-6为表示对照小鼠（sham) 4只中的第2只（Sham-17)的尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基 酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置 进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨 酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中 设为nd。
[0091] 图5-7为表示对照小鼠（sham) 4只中的第3只（Sham-19)的尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基 酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置 进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨 酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中 设为nd。
[0092] 图5-8为表示对照小鼠（sham) 4只中的第4只（Sham-20)的尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基 酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置 进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨 酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中 设为nd。
[0093] 图5-9为将更年期模型小鼠（OVX) 3只和对照小鼠（sham) 4只的尿中的D-氨基酸 含量进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与更年期模型小鼠（OVX)相比对照小鼠（sham)低， 关于显著性差异，在Student的t检验中P为0. 015。
[0094] 图5-10为将更年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的L-氨基 酸含量进行比较的表。关于L-组氨酸和L-苯基丙氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模 型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为0. 017和0. 037。
[0095] 图5-11为将更年期模型小鼠（OVX) 3只和对照小鼠（sham) 4只的尿中的各氨基酸 的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率D)进行比较的表。关于苏 氨酸和异亮氨酸，生物体内的D-体成为别体，因此％ D作为D-别体浓度相对于D-别体浓 度和L-体浓度之和的百分率来评价。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模 型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0. 002。
[0096] 图5-12为将更年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的各D-氨基 酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率D/总L)进行比较的表。关于D-天 冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的 t检验中P为0.005。
[0097] 图5-13为将更年期模型小鼠（OVX) 3只和对照小鼠（sham) 4只的尿中的各D-氨基 酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率D/总D)进行比较的表。关于D-天 冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的 t检验中P为0.017。
[0098] 图5-14为将更年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的各D-氨 基酸浓度相对于D-谷氨酸浓度的百分率（％D/D-Glu)进行比较的表。D-天冬氨酸为酸性 D-氨基酸，因此以被认为受到同样的代谢的D-谷氨酸浓度进行校正后评价。即使是％ D/ D-Glu，关于D-天冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差 异，在Student的t检验中P为0. 006。
[0099] 图6-1为表示移植了 2X IO7个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后 确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第1只（S3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量 分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过 NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。 色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空 气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0100] 图6-2为表示移植了 2X IO7个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后 确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第2只（S4)的尿中全部氨基酸光学异构体含量 分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过 NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。 色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空 气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0101] 图6-3为表示移植了 2X IO7个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后 确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第3只（S5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量 分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过 NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。 色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空 气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0102] 图6-4为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周 龄小鼠个体3只中的第1只（C3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0103] 图6-5为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周 龄小鼠个体3只中的第2只（C4)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0104] 图6-6为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周 龄小鼠个体3只中的第3只（C5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0105] 图6-7为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿 中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-精氨酸，与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高，关于 显著性差异，在Student的t检验中P为0. 008。
[0106] 图6-8为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿 中的L-氨基酸含量进行比较的表。
[0107] 图6-9为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿 中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率（％ D)进行比较 的表。肉瘤移植小鼠的丝氨酸的％ D比对照小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验 中 P 为 0. 016。
[0108] 图6-10为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿 中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率（％ D/总L)进行比较的 表。
[0109] 图6-11为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5)3只的尿 中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率（％ D/总D)进行比较的 表。关于D-天冬酰胺和D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于D-精 氨酸的显著性差异，在Student的t检验中P为0. 035。
[0110] 图6-12为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5)3只的尿 中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率（％D/D-Asn)进行比较的表。由于 D-天冬酰胺在哺乳类尿中较高浓度地存在，以及相对于总D-氨基酸浓度的比率最稳定，因 此作为尿中浓度的校正的指标使用。关于D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的 倾向，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.016。
[0111] 图7-1为阿尔茨海默病模型小鼠（淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠 Tg2576半合子雄8周龄小鼠，以下，称为"hemi"。）3只、与对照正常小鼠（C57BL，以下，称为 "Wild"。）3只的尿中的D-丝氨酸浓度（D-Ser)、L-丝氨酸浓度（L-Ser)和两者合计（Ser) 的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。
[0112] 图7-2为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴 为％ D。
[0113] 图7-3为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Ser/D-allo-Thr)，或尿中的D-丝氨酸 相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Ser/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-丝氨酸相 对于D-别苏氨酸浓度的相对比，尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都 是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于 0. Olo
[0114] 图7-4为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-丙氨酸浓度（D-Ala)、L-丙氨酸浓度（L-Ala)和两者合计（Ala)的平均值和标准误差 的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关于尿中的D-丙氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比 对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 01。
[0115] 图7-5为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴 为％D。关于尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率（％D)，阿尔茨海默病模 型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 01。
[0116] 图7-6为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-蛋氨酸浓度（D-Met)、L_蛋氨酸浓度（L-Met)和两者合计（Met)的平均值和标准误差 的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关于尿中的D-Met浓度，有阿尔茨海默病模型小鼠比 对照正常小鼠高的倾向。
[0117] 图7-7为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-蛋氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴 为％ D。
[0118] 图7-8为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Met/D-allo-Thr)或尿中的D-蛋氨酸相 对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Met/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-蛋氨酸相对于 D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔 茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0. 05。
[0119] 图7-9为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-亮氨酸浓度（D-Leu)、L-亮氨酸浓度（L-Leu)和两者合计（Leu)的平均值和标准误差 的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。
[0120] 图7-10为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-亮氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴 为％ D。
[0121] 图7-11为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Leu/D-al Io-Thr)或尿中的D-亮氨酸相 对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Leu/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-亮氨酸相对 于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是 阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为小 于0. 05和小于0. 01。
[0122] 图7-12为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-天冬氨酸浓度（D-Asp)、L-天冬氨酸浓度（L-Asp)和两者合计（Asp)的平均值和标准 误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关于尿中的D-天冬氨酸浓度，阿尔茨海默病模型 小鼠比对照正常小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 05。
[0123] 图7-13为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-天冬氨酸浓度相对于总天冬氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。 纵轴为％ D。
[0124] 图7-14为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-苯基丙氨酸浓度（D-Phe)、L_苯基丙氨酸浓度（L-Phe)和两者合计（Phe)的平均值和 标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。
[0125] 图7-15为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中 的D-苯基丙氨酸浓度相对于总苯基丙氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒 图。纵轴为％ D。
[0126] 图7-16为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi) 3只、与对照正常小鼠（Wild) 3只的尿中 的D-苯基丙氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Phe/D-allo-Thr)或尿中的D-苯基 丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Phe/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-苯 基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于 显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 05。
[0127] 图8-1为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠（ddY/DAO+，以下，称为 "DA0+/+"。）个体3只中的第1只（DAO+/+ 1)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果 的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而 被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸 由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化 而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0128] 图8-2为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠（ddY/DAO+，以下，称为 "DA0+/+"。）个体3只中的第2只（DA0+/+ 2)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果 的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而 被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸 由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化 而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0129] 图8-3为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠（ddY/DAO+，以下，称为 "DA0+/+"。）个体3只中的第3只（DA0+/+ 3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果 的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而 被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸 由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化 而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0130] 图8-4为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠（ddY/DA〇-，以下，称为"DA0-/-"。） 个体3只中的第1只（DAO-/- 1)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0131] 图8-5为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠（ddY/DAO-，以下，称为"DAO-/-"。） 个体3只中的第2只（DAO-/- 2)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0132] 图8-6为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠（ddY/DAO-，以下，称为"DAO-/-"。） 个体3只中的第3只（DAO-/- 3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨 酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生 物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍 生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨 酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
[0133] 图8-7为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、 D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显 著地高。
[0134] 图8-8为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。
[0135] 图8-9为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率D)进行比 较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸， 与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
[0136] 图8-10为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率D/总L)进行比较 的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸 氧化酶（DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
[0137] 图8-11为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率D/总D)进行比较 的表。
[0138] 图8-12为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和 DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的 尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率（％D/D-Asn)进行比较的表。关 于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基 酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
[0139] 图9-1为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)野生型小鼠（DD0+)个体4只中的第1只 的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0140] 图9-2为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)野生型小鼠（DD0+)个体4只中的第2只 的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0141] 图9-3为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)野生型小鼠（DD0+)个体4只中的第3只 的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0142] 图9-4为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)野生型小鼠（DD0+)个体4只中的第4只 的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0143] 图9-5为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠（DD0-)个体4只中的第1只的 尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0144] 图9-6为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠（DD0-)个体4只中的第2只的 尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0145] 图9-7为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠（DD0-)个体4只中的第3只的 尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0146] 图9-8为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠（DD0-)个体4只中的第4只的 尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
[0147] 图10-1为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0148] 图10-2为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。
[0149] 图10-3为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0150] 图10-4为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0151] 图10-5为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0. 01。
[0152] 图10-6为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0153] 图10-7为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。
[0154] 图10-8为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0155] 图10-9为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0156] 图10-10为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度（纳 摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0. 01。
[0157] 图10-11为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0158] 图10-12为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。
[0159] 图10-13为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。
[0160] 图10-14为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0161] 图10-15为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。
[0162] 图10-16为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0163] 图10-17为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。
[0164] 图10-18为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。
[0165] 图10-19为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。
[0166] 图10-20为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0. 01。
[0167] 图11-1为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。
[0168] 图11-2为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0169] 图11-3为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.05。
[0170] 图11-4为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。
[0171] 图11-5为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0172] 图11-6为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0173] 图11-7为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0174] 图11-8为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0175] 图11-9为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.05。
[0176] 图11-10为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0177] 图11-11为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0178] 图11-12为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttmieeh,涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。
[0179] 图11-13为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ DbttmlGeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。
[0180] 图11-14为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ DbttmlGeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。
[0181] 图11-15为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttmieeh,涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。
[0182] 图12-1为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。
[0183] 图12-2为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。
[0184] 图12-3为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.05。
[0185] 图12-4为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。
[0186] 图12-5为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttmlfeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。
[0187] 图12-6为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedV Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0188] 图12-7为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0189] 图12-8为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.05。
[0190] 图12-9为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.01。
[0191] 图12-10为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttmlfeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。
[0192] 图12-11为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于显著性差异，P小于0.05。
[0193] 图12-12为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttmlfeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。
[0194] 图12-13为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和 标准误差的棒图。
[0195] 图12-14为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。
[0196] 图12-15为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttmlfeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准 误差的棒图。
[0197] 图13-1为将对于各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归纳而得 的追加的表。
[0198] 图13-2为将对于各种疾病患者的各个最初样品的L-氨基酸的分析结果归纳而得 的追加的表。

【具体实施方式】
[0199] 以下所说明的本发明的实施例仅以例示作为目的，不限定本发明的技术范围。本 发明的技术范围仅由权利要求的记载来限定。将不脱离本发明的宗旨作为条件，可以进行 本发明的变更，例如，本发明的构成要件的追加、删除和置换。
[0200] 以下的实施例按照美国国立卫生研究所（National Institutes of Health(NIH))的指导原则，由资生堂研究中心的伦理委员会承认后实施。
[0201] 实施例1
[0202] 各种疾病患者来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析（1)
[0203] 1.材料和方法
[0204] (1)样品
[0205] 健常人和各种疾病来源的血清样品由美国A ^才寸一 7''社（BioServe Biotechnologies,Ltd,美国，马里兰州，Beltsville)获得。上述样品由被当前^才寸一 7''社收购的GenomicCollaborative Inc.社采集。采血在患者的医师的管理下进行，根据 与美国的医疗保险的互通性和说明责任相关的法律（HIPAA)的文件中规定的采血者的同 意已经确认。这次分析所用的样品的提供者中健常者选择男女各4名全体人员为50岁的 白人，且没有研究对象疾病的既往症的人。肾脏病患者选择未并发糖尿病的人。痴呆患者 选择诊断为由阿尔茨海默病协会规定的7阶段的重症度的5期（每天的生活开始需要他人 的辅助的阶段）的男性4名。大肠癌患者选择诊断为II期的男性4名。乳癌患者选择仅 单侧发生并诊断为II期的女性4名。前列腺癌选择诊断为II期，未接受激素疗法和化学 疗法的男性。肝损伤患者选择仅单侧发生并诊断为II期的女性。骨质疏松症患者选择女 性。卵巢癌患者选择II期的女性。这次分析所用的样品的提供者中排除吸烟者。
[0206] (2)氨基酸立体异构体的全分析
[0207] 上述样品供于采用由财津等开发的D、L-氨基酸同步高灵敏度分析系统（日本 特许第4291628号）的氨基酸立体异构体的全分析。各氨基酸的分析条件的详细情况在 Hamase K.等，J. Chromatogr. A，1143 :105(2007)、HamaseK.,等，J. Chromatogr. A，1217 : 1056 (2010)、MiyoshiY.，等，J. Chromatogr. B，879 :3184(2011)中说明。简言之，样品在其 20倍容积的甲醇中，以4°C、3,500rpm、2分钟用微均质系统（Micro Smash MS-100R，株式会 社卜彡一精工）被均质化，以20, 400Xg进行10分钟离心。离心上清液10 μ L在40°C被减 压干燥。在残渣中添加20 μ L的200mM硼酸钠缓冲液（pH8. 0)和40mM NBD-F(4-氟-7-硝 基-2, 1，3-苯并5恶二唑，东京化成工业株式会社）的无水乙腈溶液5 μ L，在60°C加热2 分钟。反应后，添加75μ L的2% (v/v)三氟乙酸水溶液。该混合液的2μ L供于HPLC系 统（NANOSPACE SI-2,株式会社资生堂，参照 Sasabe，J.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，109 : 627(2012)的补充信息。）。简言之，反相分离用分析柱使用保温于40°C的自社制的整体 ODS柱（内径759mmX0. 53臟，装填于石英玻璃毛细管）。流动相使用乙腈-三氟乙酸-水 (容积比5:0. 05:95)。流速为每分钟35 μ L。反相分离后，经由安装有150 μ L环的柱切换 阀，目标的NBD化氨基酸分级自动地转移至对映选择性柱。对映异构体分离中，使用了作为 手性选择剂采用（S)-萘基甘氨酸的7> 0A-2500S柱（内径250mmX I. 5mml. D.，自 家填充，材料为株式会社住化分析中心制）。突光检测以激发波长470nm、检测波长530nm 实行。
[0208] 2.结果
[0209] 图1为将对于健常者和各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归 纳而得的表。表的各行表不样品提供者的疾病名，各列表不被分析的D-氨基酸的种类。表 中，ND表示检测限度以下。色氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的列的粗的右上斜影线表示这些氨 基酸在这次样品中不能定量。向上的箭头表示该样品与第1行的健常男性的样品相比氨基 酸量高，向下的箭头表示与第1行的健常男性的样品相比该样品的氨基酸量低。细的右上 斜影线（例如，肾脏病样品的天冬酰胺等）表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性 的样品的氨基酸量的比例为2倍以上（向上箭头）或1/2以下（向下箭头）。粗的左上斜 影线（例如，肾脏病样品的谷氨酰胺等）表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的 样品的氨基酸量的比例小于2倍（向上箭头）或小于1/2(向下箭头）。
[0210] 图1的肾脏病患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸中，丝氨 酸、D-别苏氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸和苯基丙氨酸为D-氨基酸氧化酶的底物，天冬氨 酸和谷氨酰胺为D-天冬氨酸氧化酶的底物。此外，即使一样是D-氨基酸氧化酶的底物，组 氨酸、精氨酸、蛋氨酸（^ ^ 缬氨酸、D-别异亮氨酸和异亮氨酸在肾脏病患者和健常男 性中判断为血清浓度没有变化。此外，天冬氨酸和谷氨酸为D-天冬氨酸氧化酶的底物，在 肾脏病患者和健常男性中判断为血清浓度没有变化。因此，肾脏病患者样品中与健常男性 样品相比血清浓度高的D-氨基酸的种类，不能仅由以往已知的D-氨基酸的代谢酶的特异 性来说明。前列腺癌患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸为D-组氨酸 和D-天冬酰胺，以及骨质疏松症患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸 为D-天冬酰胺，也不能仅由以往已知的D-氨基酸的代谢酶的特异性来说明。已知D-氨基 酸氧化酶和D-天冬氨酸氧化酶都局部存在于肾脏的近曲小管。因此，对于肾脏病的患者而 言，可以预测这些酶活性降低。在该情况下，可以认为成为这些酶的底物的D-氨基酸全部 的分解被抑制，体内量上升。然而，实际上并不是全部的D-氨基酸，而是限于仅一部分D-氨 基酸的体内量上升。其机理不清楚。暗示出这些疾病特异性的D-氨基酸的血清浓度的变 化可以用于疾病的诊断。
[0211] 由图1观察到，大部分种类的D-氨基酸在健常男性和各种疾病患者中没有差异， 对于一部分氨基酸，与健常男性相比高2倍以上或低1/2以下。因此首先，关注于与健常男 性样品相比较多的D-氨基酸中观察到大的变化的肾脏病，对于相同疾病，详细地研究了 4 名提供者的样品。
[0212] 图2-1、图2-2、图2-3、图2-4、图2-5和图2-6分别为D-丝氨酸、L-丝氨酸、D-苏 氨酸、L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。样品1为 健常男性，样品2为肾脏病患者，样品3为痴呆患者，样品4为健常女性，样品5为大肠癌患 者，以及样品6为乳癌患者。图2-1中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌 的D-丝氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-丝氨酸的血清浓度比 其它样品高至少2倍以上。图2-3中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的 D-苏氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-苏氨酸的血清浓度比其 它样品高至少2倍以上。同样地图2-5中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳 癌的D-丙氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-丙氨酸的血清浓度， 4人中的3人比其它样品高至少2倍以上。与此相对图2-2、图2-4和图2-6中，对于L-丝 氨酸、L-苏氨酸和L-丙氨酸，健常者与这次研究的4种疾病患者的氨基酸量的分布都根据 个体差异而分布范围宽。而且肾脏病患者的样品中，健常者的男女与其它疾病患者的样品 相比有稍低的倾向，但作为整体，未确认到D-丝氨酸、D-苏氨酸和D-丙氨酸那样的显著的 不同。
[0213] 由图2-1?图2-6明确的D-氨基酸血清浓度的特征在于，对于健常者的男性和女 性的样品，D-氨基酸的血清浓度都非常低，偏差也小。这一点对于其它D-氨基酸而目也是 相同的（未显示数据）。此外，患者样品的D-氨基酸的血清浓度，在未确认到与疾病相关的 变化的情况下，与健常者的情况同样地，对于D-氨基酸，血清浓度都为非常低的量，偏差也 小。这导致诊断时假阳性少，因此成为利用D-氨基酸量进行的诊断的有用性的重要依据。 此外，以将疾病特异性地变化的D-氨基酸量与其它因子进行了组合的参数表示时，该其它 因子本身与上述D-氨基酸量相比与疾病的相互关系低的情况下，实质上仅得到与仅基于 上述D-氨基酸量进行诊断的相同诊断特性。
[0214] 图3-1、图3-2和图3-3分别为丝氨酸、苏氨酸和丙氨酸的样品的D-体量相对于 D-体和L-体的量之和的百分率（％D)的分布图。图3-1中显示，健常者的男性和女性、 与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丝氨酸的血清浓度占丝氨酸的总血清浓度的百分率基本上一 定且低，与此相对肾脏病患者的D-丝氨酸的血清浓度占丝氨酸的总血清浓度的百分率比 其它样品高4倍以上。图3-2中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-苏 氨酸的血清浓度占苏氨酸的总血清浓度的百分率基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的 D-苏氨酸的血清浓度占苏氨酸的总血清浓度的百分率比其它样品高4倍以上。同样地图 3-3中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丙氨酸的血清浓度占丙氨酸 的总血清浓度的百分率为基本上一定的低值，与此相对肾脏病患者的D-丙氨酸的血清浓 度占丙氨酸的总血清浓度的百分率，对于4人中的3人，比其它样品高4倍以上。
[0215] 实施例2
[0216] 小鼠疾病模型来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析
[0217] 1.材料和方法
[0218] I. 1氨基酸立体异构体的全分析
[0219] 氨基酸立体异构体的全分析使用与实施例1中说明的D、L-氨基酸同步高灵敏度 分析系统同样的系统，但不同点在于，输送泵使用了不具有缓冲器（夕' >〃一）的MS，通过 采用MPS和低用量脱气器，可以大范围地选择第二维的流动相。
[0220] 1.2小鼠疾病模型
[0221] 本实施例中使用的小鼠疾病模型为扩张型心肌病模型小鼠、卵巢摘出后的更年期 模型小鼠、肉瘤移植小鼠、阿尔茨海默病模型小鼠、DAO缺损小鼠和DDO缺损小鼠。以下对 于各个小鼠详细地说明。使用小鼠的实验在九州大学大学院药学研究院进行。
[0222] 1. 2. 1扩张型心肌病模型小鼠
[0223] 作为心血管障碍的模型小鼠，使用了作为心肌构成蛋白质的1种的MLP(muscle UM protein)缺损了的 MLP-KO 小鼠（Arber，S.等，Cell，88 :393(1997))。获得扩张型心 肌病模型小鼠（MLP-K0小鼠，以下，称为"疾病"。）雄8周龄3只、与对照正常小鼠（以下， 称为"正常"。）雄8周龄4只的尿样品，分析了其全部氨基酸光学异构体含量。
[0224] 1.2. 2更年期模型小鼠
[0225] 作为更年期模型小鼠，在麻醉下从HR-I小鼠9周龄雌摘出卵巢，缝合皮肤。也准备 了对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对照实验的小鼠。 测定施行手术前、和施行手术后第1周?第4周的体重。与对照小鼠进行比较，将确认了体 重增大的个体作为更年期模型小鼠而供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
[0226] 1.2. 3肉瘤移植小鼠
[0227] 作为肉瘤移植小鼠，准备移植了 2X IO7个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠。移植 3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。作为肉 瘤移植小鼠的对照实验，在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体供于尿中全部氨基 酸光学异构体含量分析。
[0228] 1. 2. 4阿尔茨海默病模型小鼠
[0229] 作为阿尔茨海默病模型小鼠，淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠 Tg2576 (Hsiao, Κ.等，Science, 274 :99(1996))的半合子雄8周龄小鼠供于尿中全部氨基 酸光学异构体含量分析。C57BL雄8周龄小鼠作为对照正常小鼠供于尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析。
[0230] I. 2. 5 D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠
[0231] 作为D-氨基酸代谢相关酶活性变化模型之一，D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠 (Konno，R.等，Genetics l〇3:277(l983)，ddY/DA〇-，以下，称为"DA0-/-"。）雄8 周龄的个 体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠雄8周龄 的个体作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
[0232] 1. 2. 6 D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠
[0233] 作为D-氨基酸代谢相关酶活性变化模型之一，D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小 鼠（Huang，A.S.等，J.Neurosci.，2 :2814(2006)，以下，称为"DD0-"。）雄8 周龄的个体 供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。D-天冬氨酸氧化酶（DDO)野生型（以下，称为 "DDO+"。）雄8周龄个体作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
[0234] 1. 2. 7苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠
[0235] 作为氨基酸代谢障碍模型小鼠之一，苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟 化酶（PAH)突变小鼠，Pah enu2/Pahenu2, Shedlovsky，A.等，Genetics 134 :1205(1993))在 SPF条件下饲养的25-35周龄的雄5只供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。同一遗 传背景的野生型等位基因的纯合子在SPF条件下饲养的25-35周龄的雄5只作为对照小鼠 供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
[0236] 1. 2. 8枫糖尿症疾病模型小鼠
[0237] 作为氨基酸代谢障碍模型小鼠之一，（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠， DbttnilGeh/DbttnilGeh，Homanics G.E.等，BMC Med Genet，7 :33(2006)在SPF条件下饲养的8-10 周龄的雄5只供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。同一遗传背景的野生型等位基因 的纯合子在SPF条件下饲养的8-10周龄的雄5只作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学 异构体含量分析。在一部分实验中，+/Dbt tmlfch的杂合子在SPF条件下饲养的8-10周龄的 雄5只作为中间型供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
[0238] 2.结果
[0239] 2. 1扩张型心肌病模型小鼠
[0240] 图4-1为扩张型心肌病模型小鼠（MLP-K0小鼠，以下，称为"疾病"。）3只、与对 照正常小鼠（以下，称为"正常"。）4只的尿中的D-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒 图。纵轴为D-丝氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-2表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对 照正常小鼠4只的尿中的L-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-丝氨酸浓 度（纳摩尔/mL)。图4-3为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总 丝氨酸浓度（D-丝氨酸浓度和L-丝氨酸浓度之和）的平均值和标准误差的棒图。纵轴为 总丝氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-4表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4 只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒 图。纵轴为％ D。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.02。图 4-5为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-精氨酸浓度的平均值 和标准误差的棒图。纵轴为D-精氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-6为扩张型心肌病模型小 鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为 L-精氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小 于0. 01。图4-7为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总精氨酸浓 度（D-精氨酸浓度和L-精氨酸浓度之和）的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总精氨酸 浓度（纳摩尔/mL)。图4-8为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的 D-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-谷氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正 常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 02。图4-9为扩张型心肌病模型 小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴 为L-谷氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-10为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠 4只的尿中的总谷氨酸浓度（D-谷氨酸浓度和L-谷氨酸浓度之和）的平均值和标准误差的 棒图。纵轴为总谷氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-11为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对 照正常小鼠4只的尿中的D-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-脯氨酸浓 度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 01。图 4-12为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-脯氨酸浓度的平均值 和标准误差的棒图。纵轴为L-脯氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-13为扩张型心肌病模型 小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总脯氨酸浓度（D-脯氨酸浓度和L-脯氨酸浓度之 和）的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总脯氨酸浓度（纳摩尔/mL)。图4-14表示扩张 型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-赖氨酸浓度的平均值和标准误差 的棒图。纵轴为D-赖氨酸浓度（纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student 的t检验中P小于0. 01。图4-15表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的 尿中的L-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-赖氨酸浓度（纳摩尔/mL)。 图4-16为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总赖氨酸浓度（D-赖 氨酸浓度和L-赖氨酸浓度之和）的平均值和标准误差的棒图。由这些结果可知，D-丝氨酸 浓度有在疾病群中比正常群低的倾向，但未确认到显著性差异。然而如果以％ D进行评价， 则D-丝氨酸的％ D在疾病群中比正常群显著地低。L-精氨酸浓度在疾病群中比正常群显 著地低。D-谷氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地高。D-脯氨酸浓度在疾病群中比正常 群显著地低。D-赖氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地低。
[0241] 2. 2更年期模型小鼠
[0242] 图5-1为表示从9周龄HR-I小鼠摘出卵巢后的更年期模型小鼠（以下，称为 "0VX"。）12只、与对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对 照小鼠（以下，称为"sham"。）6只的体重的平均值和标准偏差的变化的图。纵轴表示小鼠 的体重（克）。涂黑和斜线影线的棒图分别表示施行手术前的9周龄小鼠、与施行手术后 第1周（10周龄）、第2周（11周龄）、第3周（12周龄）、第4周（13周龄）的更年期模型 小鼠（OVX)和对照小鼠（sham)的体重的平均值和标准偏差。关于更年期模型小鼠（OVX) 和对照小鼠（sham)的体重的显著性差异，在Student的t检验中P小于0. 05( * )或小于 0. 01 ( * * )。对于摘出卵巢后的更年期模型小鼠，从术后第2周起体重与对照小鼠相比显 著地增加，显示出更年期模型小鼠制作成功了。
[0243] 图5-2、5_3和5-4为分别表示更年期模型小鼠（0VX)3只中的第1只（0VX-3)、第2 只（0VX-4)和第3只（0VX-5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由 于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化， 使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的 灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因 此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图5-5、5-6、5-7和5-8为分别 表不对照小鼠（sham) 4只中的第1只（Sham-16)、第2只（Sham-17)、第3只（Sham-19)和第 4只（Sham-20)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。图5-9为将更年期模型 小鼠（〇VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-天冬 氨酸，与更年期模型小鼠（OVX)相比对照小鼠（sham)低，关于显著性差异，在Student的t 检验中P为0. 015。图5-10为将年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的 L-氨基酸含量进行比较的表。关于L-组氨酸和L-苯基丙氨酸，与对照小鼠（sham)相比更 年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为0. 017和0. 037。 图5-11为将更年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的各氨基酸的D-体 浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率（％D)进行比较的表。关于苏氨酸和异 亮氨酸，生物体内的D-体成为别体，因此％ D作为D-别体浓度相对于D-别体浓度和L-体 浓度之和的百分率进行评价。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模型小鼠 (OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0. 002。图5-12为将更年期模型小 鼠（OVX) 3只和对照小鼠（sham) 4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于总L-氨基酸的浓度 之和的百分率D/总L)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更 年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0. 005。图5-13为 将更年期模型小鼠（〇VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部 D-氨基酸的浓度之和的百分率（％D/总D)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠 (sham)相比更年期模型小鼠（OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0. 017。 图5-14为将更年期模型小鼠（0VX)3只和对照小鼠（sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度 相对于D-谷氨酸浓度的百分率（％D/D-Glu)进行比较的表。D-天冬氨酸为酸性D-氨基 酸，因此以被认为是经受同样的代谢的D-谷氨酸浓度进行校正后评价。即使是％ D/D-Glu， 关于D-天冬氨酸，与对照小鼠（sham)相比更年期模型小鼠（OVX)也低，关于显著性差异， 在Student的t检验中P为0. 006。
[0244] 2. 3肉瘤移植小鼠
[0245] 图6-1、6_2和6-3分别为表示移植了 2X IO7个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠， 且移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第1只（S3)、第2只（S4)和第3 只（S5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体， 因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨 基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这 次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的 含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图6-4、6-5和6-6分别表示作为肉瘤移植小鼠 的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体3只中的第1只（C3)、第2只 (C4)和第3只（C5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。图6-7为将肉瘤移 植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿中的D-氨基酸含量进行比较 的表。图6-8为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿中 的L-氨基酸含量进行比较的表。图6-9为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠 (C3、C4和C5) 3只的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的 百分率D)进行比较的表。肉瘤移植小鼠的丝氨酸的％ D比对照小鼠低，关于显著性差 异，在Student的t检验中P为0.016。图6-10为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对 照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百 分率D/总L)进行比较的表。图6-11为将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小 鼠（C3、C4和C5) 3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率 (% D/总D)进行比较的表。关于D-天冬酰胺和D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小 鼠高的倾向，关于D-精氨酸的显著性差异，在Student的t检验中P为0. 035。图6-12为 将肉瘤移植小鼠3只（S3、S4和S5)和对照小鼠（C3、C4和C5) 3只的尿中的各D-氨基酸浓 度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率（％D/D-Asn)进行比较的表。D-天冬酰胺较高浓度地 存在于哺乳类尿中，以及相对于总D-氨基酸浓度的比率最稳定，因此作为尿中浓度的校正 的指标使用。关于D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于显著性差异， 在Student的t检验中P为0· 016。
[0246] 2. 4阿尔茨海默病模型小鼠
[0247] 图7-1为阿尔茨海默病模型小鼠（淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠 Tg2576半合子雄8周龄小鼠，以下，称为"hemi"。）3只、与对照正常小鼠（C57BL，以下，称 为"Wild"。）3只的尿中的D-丝氨酸浓度（D-Ser)、L-丝氨酸浓度（L-Ser)和两者合计 (Ser)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。图7-2为阿尔茨海默病模 型小鼠（hemi) 3只、与对照正常小鼠（Wild) 3只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓 度的百分率（％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％ D。图7-3为阿尔茨海默病模 型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓 度的相对比（D-Ser/D-allo-Thr)或尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比 (D-Ser/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中 的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠 高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0. 01。图7-4为阿尔茨海默病模型小 鼠（hemi) 3只、与对照正常小鼠（Wild) 3只的尿中的D-丙氨酸浓度（D-Ala)、L-丙氨酸浓 度（L-Ala)和两者合计（Ala)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关 于尿中的D-丙氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在 Student的t检验中P小于0. 01。图7-5为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi) 3只、与对照正 常小鼠（Wild)3只的尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率（％D)的平均值 和标准误差的棒图。纵轴为％ D。关于尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率 (% D)，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中 P小于0. 01。图7-6为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的 尿中的D-蛋氨酸浓度（D-Met)、L_蛋氨酸浓度（L-Met)和两者合计（Met)的平均值和标准 误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关于尿中的D-Met浓度，有阿尔茨海默病模型小 鼠比对照正常小鼠高的倾向。图7-7为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小 鼠（Wild) 3只的尿中的D-蛋氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和标 准误差的棒图。纵轴为％D。图7-8为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠 (Wild) 3只的尿中的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Met/D-alIo-Thr)或尿 中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Met/D-allo-Ile)的图。关于尿中的 D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的 相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验 中P都小于0. 05。图7-9为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3 只的尿中的D-亮氨酸浓度（D-Leu)、L-亮氨酸浓度（L-Leu)和两者合计（Leu)的平均值和 标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。图7-10为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3 只、与对照正常小鼠（Wild) 3只的尿中的D-亮氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率 D)的平均值和标准误差的棒图。图7-11为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常 小鼠（Wild) 3只的尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比（D-Leu/D-alIo-Thr) 或尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比（D-Leu/D-allo-Ile)的图。关于 尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨 酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student 的t检验中P分别小于0. 05和小于0. 01。图7-12为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi) 3只、 与对照正常小鼠（Wild) 3只的尿中的D-天冬氨酸浓度（D-Asp)、L-天冬氨酸浓度（L-Asp) 和两者合计（Asp)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。关于尿中的 D-天冬氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠低，关于显著性差异，在Student 的t检验中P小于0. 05。图7-13为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠 (Wild)3只的尿中的D-天冬氨酸浓度相对于总天冬氨酸浓度的百分率（％D)的平均值和 标准误差的棒图。纵轴为％ D。图7-14为阿尔茨海默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常 小鼠（Wild) 3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度（D-Phe)、L-苯基丙氨酸浓度（L-Phe)和两者 合计（Phe)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度（纳摩尔/mL)。图7-15为阿尔茨海 默病模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度相对于 总苯基丙氨酸浓度的百分率D)的平均值和标准误差的棒图。图7-16为阿尔茨海默病 模型小鼠（hemi)3只、与对照正常小鼠（Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别苏 氨酸浓度的相对比（D-Phe/D-allo-Thr)或尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓 度的相对比（D-Phe/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸 浓度的相对比，阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检 验中P小于0. 05。
[0248] 2. 5 D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠
[0249] 图8-1、8_2和8-3分别为表示D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠（ddY/DAO+， 以下，称为"DAO+/+"。）个体3只中的第1只（DAO+/+ 1)、第2只（DAO+/+ 2)和第3只 (DA0+/+ 3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构 体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部 氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在 这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的 含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图8-4、8-5和8-6分别为表示D-氨基酸氧化酶 (DAO)缺损小鼠（ddY/DA〇-，以下，称为"DA0-/-"。）个体3只中的第1只（DAO-/- 1)、第2 只（DA0-/- 2)和第3只（DA0-/- 3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘 氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被突光衍 生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD 衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成 胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图8-7为将D-氨 基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化 酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的D-氨基酸含量进行比 较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸， 与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-8为将D-氨基 酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶 (DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的L-氨基酸含量进行比较 的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸， 与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-9为将D-氨基 酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DAO+/+ 1、DAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶 (DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的各氨基酸的D-体浓度相 对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率D)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别 苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶（DAO)野 生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-10为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠 3只（DAO+/+ UDAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DA0-/-UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的 百分率（％D/总L)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸和 D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图 8-11为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DA0+/+ 1、DAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与 D-氨基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的各D-氨 基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率D/总D)进行比较的表。图8-12 为将D-氨基酸氧化酶（DAO)野生型小鼠3只（DAO+/+ UDAO+/+ 2和DAO+/+ 3)、与D-氨 基酸氧化酶（DAO)缺损小鼠3只（DAO-/- UDAO-/- 2和DAO-/- 3)的尿中的各D-氨基酸 浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率（％D/D-Asn)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别 苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶（DAO)野生 型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。
[0250] 2. 6 D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠
[0251] 图9-1、9_2、9_3和9-4分别为表不D-天冬氛酸氧化酶（DDO)野生型小鼠（DD0+) 个体4只中的第1只、第2只、第3只和第43只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果 的波形图。图9-5、9-6、9-7和9-8分别为表示D-天冬氨酸氧化酶（DDO)缺损小鼠（DD0-) 个体4只中的第1只、第2只、第3只和第4只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结 果的波形图。显示在DDO缺损小鼠的尿中，与野生型小鼠的尿中相比D-天冬酰胺浓度高， D-天冬氨酸和D-精氨酸的浓度也高。作为DDO酶的良好底物的D-谷氨酸在DDO缺损小鼠 的尿中几乎未确认到。
[0252] 由以上的2. 5和2. 6的结果可知，由于作为D-氨基酸代谢酶的DAO和DDO的缺损， 特异性的D-氨基酸的浓度分别发生变化。即可以认为，通过控制它们的酶活性，可以控制 特异性的D-氨基酸的浓度。
[0253] 2. 7苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠
[0254] 图10-1为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。图10-2为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH) 突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓 度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-3为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙 氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的 D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-4为表示苯丙酮酸尿症疾病模 型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各 5只的血浆中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-5为表示苯丙酮 酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小 鼠（涂白）各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于 D-苯基丙氨酸浓度，与对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P小 于0.01。图10-6为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠， PahenuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。图10-7为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH) 突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓 度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-8为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙 氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的 L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-9为表示苯丙酮酸尿症疾病模 型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各 5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-10为表示苯丙酮 酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小 鼠（涂白）各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于 L-苯基丙氨酸的浓度，与对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P 小于0.01。
[0255] 图10-11为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小 鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/ mL)和标准误差的棒图。图10-12为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶 (PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pah enu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-别异亮氨酸 浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-13为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基 丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的 D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-14为表示苯丙酮酸尿症疾病模 型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各 5只的尿中的D-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-15为表示苯丙酮酸 尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠 (涂白）各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-16 为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂 黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。 图10-17为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah mu2/ Pahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。图10-18为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突 变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳 摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-19为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠（苯基丙氨酸 羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮 氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-20为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠 (苯基丙氨酸羟化酶（PAH)突变小鼠，Pah enuVPahenu2,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的 尿中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于L-苯基丙氨酸浓度，与 对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P小于〇. 01。
[0256] 2. 8枫糖尿症疾病模型小鼠
[0257] 图11-1为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。图11-2为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠， DbttmiedVDbttmieeh,涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。图11_3为表不枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，DbttmlGeh/DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度 (纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的D-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小 鼠高，关于显著性差异，P小于〇. 05。图11-4为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶 (BCKDH)突变小鼠，DbttmlMVDbttmK：eh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-亮 氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-5为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸 脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbttm1'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的 D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-6为表示枫糖尿症小鼠（支链 α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbttmieeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的 血浆中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-缬氨酸浓度， 枫糖尿症小鼠比对照小鼠商，关于显著性差异，P小于〇.〇1。图11 _7为表不枫糖尿症小鼠 (支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbt tm1'涂黑）和对照小鼠（涂白）各 5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-别 异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，P小于〇. 01。图11-8为表 示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbt tmlfeh，涂黑）和对 照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关 于血浆中的L-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，P小于0. 01。 图11-9为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbt tm1' 涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的 棒图。关于血浆中的L-亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，p小于 0.05。图11-10为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbt tmiedV DbttmlGeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL) 和标准误差的棒图。图Il -Il为表不枫糖尿症小鼠中间型（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，+/Dbt tmlfch，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度（纳 摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的D-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠 高，关于显著性差异，P小于0.01。图11-12为表示枫糖尿症小鼠中间型（支链α-酮酸 脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/Dbt tmieeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中的L-缬 氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-13为表示枫糖尿症小鼠中间型（支链 α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/Dbttml&h，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的血浆中 的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-14为表示枫糖尿症小鼠中 间型（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/Dbt tmlfeh，涂灰）和对照小鼠（涂白）各 5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-15为表示枫糖 尿症小鼠中间型（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/Dbt tml&h，涂灰）和对照小鼠 (涂白）各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
[0258] 图12-1为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbttmieeh/ Dbttml'涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。图12-2为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠， DbttmlMVDbttmlfeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。图12_3为表不枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，Dbt tmlMVDbttmlfeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度 (纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的D-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症 小鼠高，关于显著性差异，P小于0.05。图12-4为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢 酶（BCKDH)突变小鼠，Dbt tmlGeh/DbttmK：eh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-亮 氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-5为表示枫糖尿症小鼠（支链α -酮酸 脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmlMVDbttmlMl，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的 D-苯基丙氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-6为表示枫糖尿症小鼠（支 链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmiedVDbttmieeh，涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只 的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-缬氨酸浓度，与 对照小鼠相比枫糖尿症小鼠商，关于显著性差异，P小于〇. 01。图12-7为表不枫糖尿症小 鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，DbttmlGeh/Dbt tml(：eh，涂黑）和对照小鼠（涂白） 各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-别 异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图12-8为 表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbt tmlMVDbttml&h，涂黑）和对 照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于 尿中的L-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，p小于0.05。 图12-9为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，Dbt tmiedVDbttm1' 涂黑）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标准误差的棒 图。关于尿中的L-亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，P小于 0. 01。图12-11为表示枫糖尿症小鼠中间型（支链α -酮酸脱氢酶（BCKDH)突变小鼠，+/ Dbttml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度（纳摩尔/mL)和标 准误差的棒图。关于尿中的D-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠中间型高，关 于显著性差异，P小于0.05。图12-12为表不枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，+/Dbt tml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-缬氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。图12-13为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH)突 变小鼠，+/Dbt tml'涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。图12-14为表不枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，+/Dbt tmlfch，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度（纳摩 尔/mL)和标准误差的棒图。图12-15为表示枫糖尿症小鼠（支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH) 突变小鼠，+/Dbt tmlfch，涂灰）和对照小鼠（涂白）各5只的尿中的L-亮氨酸浓度（纳摩尔 /mL)和标准误差的棒图。
[0259] 实施例3
[0260] 各种疾病患者来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析（2)
[0261] 1.材料和方法
[0262] (1)样品
[0263] 与实施例1同样地，各种疾病来源的血清样品由美国八< 才寸一 7''社（BioServe Biotechnologies,Ltd,美国，马里兰州，Beltsville)获得。上述样品由被当前 /S'^才寸一 7''社收购的GenomicCollaborative Inc.社采集。采血在患者的医师的管理下进行，根据 美国的医疗保险的互通性和说明责任相关的法律（HIPAA)的文件中规定的采血者的同意 已经确认。类风湿性关节炎样品来源于稍微可动的疾病状态的49岁的白人男性。肾脏癌 样品来源于I期的47岁的越南人男性。肺癌样品来源于I期的65岁的越南人男性。心血 管疾病样品来源于43岁的白人男性。多发性硬化症样品来源于复发缓解型的33岁的白人 男性。急性骨髓性白血病样品来源于16岁男性。淋巴瘤样品来源于49岁越南人女性。银 屑病样品来源于40岁的白人男性。糖尿病样品来源于50岁白人男性。系统性红斑狼疮样 品来源于38岁白人女性。
[0264] (2)氨基酸立体异构体的全分析
[0265] 上述样品的氨基酸立体异构体的全分析与实施例1同样地实施。
[0266] 2.结果
[0267] 实施例3的疾病样品的解析结果中，关于L-氨基酸，在图13-1中归纳分析结果， 关于D-氨基酸，在图13-2中归纳分析结果。与实施例1同样地，表的各行表示样品提供者 的疾病名，各列表示被分析的D-氨基酸的种类。表中，ND表示检测限度以下。向上箭头表 示该样品与第1行的健常男性的样品相比氨基酸量高，向下箭头表示与第1行的健常男性 的样品相比该样品的氨基酸量低。细的右上斜影线表示这些样品的氨基酸量相对于上述健 常男性的样品的氨基酸量的比例为2倍以上（向上箭头）或1/2以下（向下箭头）。粗的 左上斜影线表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的样品的氨基酸量的比例小于2 倍（向上箭头）或小于1/2 (向下箭头）。对于类风湿性关节炎而言，与对照的健常男性样 品相比，L-谷氨酸的血清浓度上升，但L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸下降。对于肾脏癌而言， 与健常男性样品相比，D-丝氨酸的血清浓度上升，但D-丙氨酸的血清浓度下降。对于肺癌 而言，与健常男性样品相比，D-丙氨酸的血清浓度下降。对于心血管疾病而言，与健常男性 样品相比，L-精氨酸的血清浓度下降，但L-谷氨酸上升。对于多发性硬化症而言，与健常 男性样品相比，D-丝氨酸的血清浓度上升，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于急性骨髓性 白血病而言，与健常男性样品相比，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于淋巴瘤而言，与健常 男性样品相比，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于急性淋巴性白血病而言，与健常男性样 品相比，L-谷氨酸的血清浓度上升，但L-半胱氨酸浓度下降。对于银屑病而言，与健常男 性样品相比，L-精氨酸和L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于糖尿病而言，与健常男性样品 相比，D-丙氨酸和L-半胱氨酸的血清浓度下降，但L-谷氨酸的血清浓度上升。另外，对于 系统性红斑狼疮而言，未确认到变化。
[0268] 以往的氨基酸定量分析中，不能区分立体异构体，因此各氨基酸以其全部的立体 异构体之和的方式被定量。然而，本发明的诊断方法中，可以将立体异构体分别区分为不同 物质来定量。如图3-1?图3-3所示，如果将D-体的量以D-体和L-体的量之和的百分率 (% D)来表示，则与大肠癌患者的D-丝氨酸量（图2-1)相比，大肠癌患者的丝氨酸的％ D(图3-1)的偏差变少。同样地，与肾脏病患者的D-丙氨酸量（图2-5)相比，肾脏病患者 的丙氨酸的％ D (图3-3)的偏差变少。可以认为其理由在于，D-氨基酸量与疾病相关，并 且通过外消旋化可能与L-体量相关，因此通过用D-体和L-体之和进行标准化，从而可以 排除L-体量的变化的影响。这样，有时与疾病有相关性的D-氨基酸的量与其它物质的量 也确认到相关性。这里，在该其它物质的量本身与上述疾病没有相关性的情况下，通过作成 将上述D-氨基酸的量以上述其它物质的量进行标准化的参数（例如％ D)，从而可以提高诊 断特性。
[0269] 对于今后多数的疾病，与D-氨基酸量的相互关系的研究大规模地展开。由此进一 步期待在大量疾病中开发基于D-氨基酸量的诊断技术。
【权利要求】
1. 一种疾病样品分析装置，其特征在于，包括下述机构：将被检者的生物材料中的氨 基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算， 获得病态指标值的机构；和基于所述病态指标值输出所述患者的病态信息的机构。
2. 根据权利要求1所述的疾病样品分析装置，其特征在于， 所述判别式为： 病态指标值=(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值V (健常者的生物材料中的与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值），或者 病态指标值=[(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）/{(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）+ (所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的基准值）/{(所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值）+ (所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准 值）}]。
3. 根据权利要求2所述的疾病样品分析装置，其特征在于，基于所述病态指标值输出 所述被检者的病态信息的机构是，当所述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出所述被检者 罹患所述疾病的所述被检者的病态信息的机构。
4. 根据权利要求2或3所述的疾病样品分析装置，其特征在于，在所述疾病为肾脏病 时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天 冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨 基酸，在所述疾病为前列腺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或 D-天冬酰胺，在所述疾病为骨质疏松症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬 酰胺，在所述疾病为扩张型心肌病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、 L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在所述疾病为更年期障碍时，与所述疾病相关的氨基酸 立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在所述疾病为肉瘤时，与所述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在所述疾病为阿尔茨海默病时，与所述疾病相关的 氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬 氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在所述疾病为DAO缺损时，与所述疾病相关的氨基 酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨 酸，在所述疾病为DDO缺损时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天 冬氨酸和D-精氨酸，在所述疾病为苯丙酮酸尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体 为L-苯基丙氨酸，在所述疾病为枫糖尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬 氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在所述疾病为类风湿性关节 炎时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在所 述疾病为肾脏癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在所述 疾病为肺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在所述疾病为心血管疾 病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在所述疾病为多发性 硬化症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 急性骨髓性白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为 淋巴瘤时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为急性淋巴性 白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 银屑病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 糖尿病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
5. -种疾病样品分析系统，其特征在于，包括：将被检者的生物材料中的氨基酸立体 异构体进行分离、定量的定量分析部；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获 得病态指标值的病态指标值演算部；和基于所述病态指标值输出所述患者的病态信息的病 态信息输出部。
6. 根据权利要求5所述的疾病样品分析系统，其特征在于， 所述判别式为： 病态指标值=(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值V(健常者的生物材料中的与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值），或者 病态指标值=[(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）/{(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）+ (所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的基准值）/{(所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值）+ (所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准 值）}]。
7. 根据权利要求6所述的疾病样品分析系统，其特征在于，所述病态信息输出部是，当 所述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出所述被检者罹患所述疾病的所述被检者的病态 信息。
8. 根据权利要求6或7所述的疾病样品分析系统，其特征在于，在所述疾病为肾脏病 时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天 冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨 基酸，在所述疾病为前列腺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或 D-天冬酰胺，在所述疾病为骨质疏松症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬 酰胺，在所述疾病为扩张型心肌病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、 L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在所述疾病为更年期障碍时，与所述疾病相关的氨基酸 立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在所述疾病为肉瘤时，与所述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在所述疾病为阿尔茨海默病时，与所述疾病相关的 氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬 氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在所述疾病为DAO缺损时，与所述疾病相关的氨基 酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨 酸，在所述疾病为DDO缺损时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天 冬氨酸和D-精氨酸，在所述疾病为苯丙酮酸尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体 为L-苯基丙氨酸，在所述疾病为枫糖尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬 氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在所述疾病为类风湿性关节 炎时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在所 述疾病为肾脏癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在所述 疾病为肺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在所述疾病为心血管疾 病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在所述疾病为多发性 硬化症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 急性骨髓性白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为 淋巴瘤时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为急性淋巴性 白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 银屑病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 糖尿病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
9. 一种疾病样品分析方法，其特征在于，包括下述步骤：测定被检者的生物材料中的 氨基酸立体异构体的量的步骤；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病 态指标值的机构；和基于所述病态指标值输出所述患者的病态信息的步骤。
10. 根据权利要求9所述的疾病样品分析方法，其特征在于， 所述判别式为： 病态指标值=(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值V(健常者的生物材料中的与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值），或者 病态指标值=[(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）/{(所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的测定值）+ (所述被检者的生物材料中的测定值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的对映异构体的测定值）}] + [(健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体 异构体的基准值）/{(所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准 值）+ (所述健常者的基准值中与所述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准 值）}]。
11. 根据权利要求10所述的疾病样品分析方法，其特征在于，基于所述病态指标值输 出所述被检者的病态信息的步骤是，当所述病态指标值为2. 0或2. 0以上时，输出所述被检 者罹患所述疾病的所述被检者的病态信息的步骤。
12. 根据权利要求10或11所述的疾病样品分析方法，其特征在于，在所述疾病为肾脏 病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天 冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨 基酸，在所述疾病为前列腺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或 D-天冬酰胺，在所述疾病为骨质疏松症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬 酰胺，在所述疾病为扩张型心肌病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、 L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在所述疾病为更年期障碍时，与所述疾病相关的氨基酸 立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在所述疾病为肉瘤时，与所述疾病 相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在所述疾病为阿尔茨海默病时，与所述疾病相关的 氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬 氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在所述疾病为DAO缺损时，与所述疾病相关的氨基 酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨 酸，在所述疾病为DD0缺损时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天 冬氨酸和D-精氨酸，在所述疾病为苯丙酮酸尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体 为L-苯基丙氨酸，在所述疾病为枫糖尿症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬 氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在所述疾病为类风湿性关节 炎时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在所 述疾病为肾脏癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在所述 疾病为肺癌时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在所述疾病为心血管疾 病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在所述疾病为多发性 硬化症时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 急性骨髓性白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为 淋巴瘤时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在所述疾病为急性淋巴性 白血病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 银屑病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在所述疾病为 糖尿病时，与所述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
【文档编号】G01N33/68GK104246497SQ201380019921
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月18日 优先权日:2012年3月18日
【发明者】健司 浜濑, 洋介 东條, 真史 三田, 智惠子 水本 申请人:国立大学法人九州大学, 株式会社资生堂