一种用气相色谱法分离测定阿立哌唑中二乙醇胺含量的方法与流程

本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定阿立哌唑中二乙醇胺含量的方法。
背景技术：
：阿立哌唑系喹啉酮类衍生物，为首个第三代非典型抗精神病新药，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。临床主治各种急、慢性精神分裂症和情感障碍。阿立哌唑化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，分子式为C23H27N3O2Cl2，结构式为：。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因此对杂质的有效控制直接关系到药品的质量及安全性。合成阿立哌唑工艺中引入的有机杂质有二乙醇胺，其结构式为：。选择合适的分析方法，准确地分离和测定阿立哌唑中二乙醇胺的含量，对提高阿立哌唑质量、保证用药安全具有重大的意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种分离检测阿立哌唑工艺过程中引入的有机杂质二乙醇胺含量的方法，从而达到对阿立哌唑纯度和质量的有效控制，保证阿立哌唑的质量及用药安全性。本发明所述的一种分离测定阿立哌唑中二乙醇胺含量的方法，是采用气相色谱分析技术，选用合适的溶剂将样品溶解，根据待分析杂质的结构及理化性质，选用合适极性的聚硅氧烷类毛细管色谱柱和检测器。上述所说的溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。上述所说的色谱柱选自Agilent、Supelco、Phenomenex或Restek等品牌。上述所说的色谱柱为弱极性或中等级性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。上述所说的检测器为氢火焰离子化检测器。本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：1）取阿立哌唑适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含阿立哌唑100mg的溶液，作为供试品溶液；另取二乙醇胺适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含二乙醇胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液；2）设置进样口温度为200~250℃，载气流速为0.8~1.2mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度50°C，维持2~5min，以每分钟10~25°C的升温速率至220°C，恒温2~5min，检测器温度为250~300℃，分流比为10:1~50:1；3）取1）中供试品溶液和对照品溶液各0.8～3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，采用外标法计算阿立哌唑中二乙醇胺的含量。其中：气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的气相色谱仪为Agilent6890N气相色谱仪检测器：氢火焰离子化检测器；色谱柱：CP-Sil8CB毛细管色谱柱（30m*0.32mm，1.00μm）；进样口温度：200℃；检测器温度：280℃；载气（氮气）流速：1.0mL/min；分流比：20:1；进样体积：1μL柱箱升温程序：升温速率（℃/min）温度（℃）保持时间（min）/503202203。本发明采用气相色谱法，选用甲基聚硅氧烷类弱极性毛细管色谱柱（30m*0.32mm，1.00μm），能快速有效地分离测定阿立哌唑中二乙醇胺的含量，解决了阿立哌唑工艺过程中引入的有机杂质二乙醇胺的分离测定，从而达到对阿立哌唑纯度的有效控制，保证阿立哌唑的质量及用药安全性。结果见附图1~5。附图说明图1为实施例1时溶剂（二氯甲烷）的气相色谱图；图2为实施例1时阿立哌唑空白样品的气相色谱图；图3为实施例1时二乙醇胺的气相色谱图；图4为实施例2时二乙醇胺的气相色谱图；图5为实施例3时二乙醇胺的气相色谱图；图6为实施例1时阿立哌唑含有二乙醇胺的气相色谱图。具体实施方式：以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的阿立哌唑中二乙醇胺检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1仪器与条件色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；检测器：氢火焰离子化检测器；色谱柱：CP-Sil8CB毛细管色谱柱（30m*0.32mm，1.00μm）；进样口温度：200℃；检测器温度：280℃；载气（氮气）流速：1.0mL/min；分流比：20:1；进样体积：1μL柱箱升温程序：升温速率（℃/min）温度（℃）保持时间（min）/503202203实验步骤取阿立哌唑适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含阿立哌唑100mg的溶液，作为阿立哌唑样品溶液；取二乙醇胺适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含二乙醇胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取二氯甲烷作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算阿立哌唑中二乙醇胺的含量。结果见附图1~3，图1为空白溶液色谱图；图2为阿立哌唑样品溶液色谱图。图3中保留时间10.817min的色谱峰为二乙醇胺。图1~图3表明：本发明提供的方法能快速有效地分离测定阿立哌唑中二乙醇胺的含量，并可以准确进行定量检测，从而达到对阿立哌唑纯度和质量的有效控制。实施例2仪器与条件色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；检测器：氢火焰离子化检测器；色谱柱：CP-Sil8CB毛细管色谱柱（30m*0.32mm，1.00μm）；进样口温度：200℃；检测器温度：280℃；载气（氮气）流速：0.9mL/min；分流比：20:1；进样体积：1μL柱箱升温程序：升温速率（℃/min）温度（℃）保持时间（min）/503202203实验步骤取二乙醇胺适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含有二乙醇胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取二氯甲烷作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图4，图4中保留时间11.119min的色谱峰为二乙醇胺。实施例3仪器与条件色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；检测器：氢火焰离子化检测器；色谱柱：CP-Sil8CB毛细管色谱柱（30m*0.32mm，1.00μm）；进样口温度：195℃；检测器温度：280℃；载气（氮气）流速：1.0mL/min；分流比：20:1；进样体积：1μL柱箱升温程序：升温速率（℃/min）温度（℃）保持时间（min）/503202203实验步骤取二乙醇胺适量，加二氯甲烷溶解制成每1ml中含有二乙醇胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液；另取二氯甲烷作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间10.831min的色谱峰为二乙醇胺。本发明对所述阿立哌唑中二乙醇胺分析方法的以下项目进行了验证：系统适用性实验取阿立哌唑及二乙醇胺适量，分别用二氯甲烷溶解样品，配制成含阿立哌唑及二乙醇胺的供试液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图1~图6可知，在此条件下二乙醇胺与相邻峰之间分离度良好，溶剂和阿立哌唑其他杂质均不干扰二乙醇胺的测定。进样重复性试验将阿立哌唑的有关物质二乙醇胺供试液，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法进样重复性良好：进样次数123456平均值RSD%二乙醇胺(A)20.119.819.919.921.221.420.43.53定量限、检测限取阿立哌唑的有关物质二乙醇胺适量，精密称定，分别用二氯甲烷溶解样品，配制成响应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。二乙醇胺定量限和检测限数据如下表所示：项目二乙醇胺定量限（ng/μL）18.46检测限(ng/μL)9.28线性取阿立哌唑的有关物质二乙醇胺适量，精密称定，分别用二氯甲烷溶解，配制成二乙醇胺贮备液；精密量取二乙醇胺贮备液，分别稀释成20%（定量限浓度）、50%、80%、100%和120%限度浓度的二乙醇胺供试品溶液，将各溶液按实施例1的色谱条件进样考察，结果见下表：准确度取阿立哌唑的有关物质二乙醇胺适量，精密称定，分别用二氯甲烷溶解，配制成二乙醇胺贮备液；精密量取二乙醇胺贮备液适量，用二氯甲烷稀释，分别配成80%、100%和120%限度浓度的准确度试验溶液。取阿立哌唑约100mg，分别用上述80%、100%和120%限度浓度的准确度试验溶液1mL溶解，作为80%、100%和120%供试品溶液，各浓度水平供试品溶液平行配制3份；另取阿立哌唑约100mg，加入1mL二氯甲烷溶解，作为空白样品溶液。将上述溶液按实施例1的色谱条件进样考察，图6为100%供试品溶液（即阿立哌唑中加入二乙醇胺）的色谱图，保留时间为10.818min的色谱峰为二乙醇胺，进样结果见下表：耐用性通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下，二乙醇胺保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。当前第1页1 2 3