一种碳酸镧咀嚼片溶出曲线的测定方法与流程

本发明涉及分析化学领域，具体涉及一种碳酸镧咀嚼片溶出曲线的测定方法。

背景技术：

从2012年起，国家食药监总局(cfda)就启动了仿制药质量一致性评价工作，即将已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，使仿制药在质量和疗效上与原研药一致。其中制定科学合理的固体制剂溶出曲线，是提高体内生物等效性试验成功率的重要步骤，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据，为药品批间质量的一致性、工艺变更前后药品质量的一致性提供保证。

碳酸镧咀嚼片为磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析(capd)的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。本品为口服用药，须经咀嚼后咽下，也可以碾碎以方便咀嚼服用。目前，仅fda公布了采用往复筒法测定碳酸镧咀嚼片的溶出度，采用桨法(转速为50rpm)测定其溶出曲线。往复筒法使用较少，在国内适用性较差，采用桨法(转速为50rpm)不能够有效区分碳酸镧咀嚼片的体外释放而且对于处方和工艺的变量对体外释放的影响无法有效的区分，因此，诚待建立一个具有区分力的溶出曲线测定方法，用于区分不同来源碳酸镧咀嚼片的溶出行为，从而区别产品的内在质量。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种具有科学、耐用及可重现等特点的碳酸镧咀嚼片溶出曲线的测定方法。

为了实现上述技术目的，本发明技术方案如下：

一种碳酸镧咀嚼片溶出曲线的测定方法，采用桨法，溶出介质为0.25n盐酸溶液，转速为50～75转/分钟。

本申请发现，采用桨法测定碳酸镧咀嚼片溶出曲线时，溶出介质的浓度对测定结果有较大影响，当设定溶出介质为0.25n盐酸溶液时，设置碳酸镧咀嚼片在转速为50～75转/分钟下进行溶出，可以有效区分不同处方和工艺变量对碳酸镧咀嚼片的体外释放的影响。

作为优选，转速为75转/分钟时，相较于本发明所限定的转速范围内的其他值，溶出曲线的区分效果进一步得到较大提升，在低于或高于75转/分钟时(尤其是高于75转/分钟时)，区分效果都会受到折损。

本发明进一步发现，在测定方法的各影响因素中，下述各因素对其检测效果也有一定程度的影响，进而对其进行了优化，使得整体技术方案的区分效果进一步得到提升。

作为优选，在溶出时间0～60min之间设置3～5个时间点取样作为供试品溶液，在60min之后设置2～3个时间点取样作为供试品溶液。

作为优选，在所述溶出时间为15、30、45、60、90、120min时分别取样作为供试品溶液。

作为优选，溶出介质体积为1000ml，每次取样5～10ml。

作为优选，采用离子色谱法检测溶出度。

作为优选，检测溶出度时，设置镧离子标准溶液为对照品溶液。

作为优选，检测得到溶出度数据后，计算相似因子f2用于比较相似性。

作为本发明的一种优选方案，该方法包括以下步骤：

(1)取1000ml0.25n盐酸溶液作为溶出介质，设置所述溶出介质温度恒定在37.0±0.5℃，在50～75转/分钟的转速下分别对标准品和待测品进行溶出；

(2)在所述溶出时间为15、30、45、60、90、120min时分别取样5～10ml作为供试品溶液，并及时回补相同体积相同温度的溶出介质；

(3)设置镧离子标准溶液为对照品溶液，采用离子色谱法检测所述供试品溶液的镧离子溶出度，计算相似因子f2用于比较相似性。

作为优选，所述溶出介质经脱气处理。

作为优选，取样后进行过滤，取续滤液进行检测；优选采用0.45μm滤膜过滤。本发明有益效果如下：本发明中的方法具有科学、耐用及可重现等特点，可以有效区分不同处方和工艺变量对碳酸镧咀嚼片的体外释放的影响，不仅可以用于仿制药与原研药的质量一致性评价工作，也可以为药品批间质量的一致性提供保证，进而保证药品的质量，达到质量与疗效的一致性。

附图说明

图1为实施例1中的释放曲线对比图；

图2为实施例2中的释放曲线对比图；

图3为实施例3中的释放曲线对比图；

图4为对比例1中的释放曲线对比图；

图5为对比例2中的释放曲线对比图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下描述和附图中标记s为不同批次参比样品，附图y1、y2、y3、y4为不同工艺或处方的自制样品。

本品用于高磷血症的治疗，不在体内吸收，故采用尿磷来评价本品的生物等效性。采用以上样品进行生物等效性试验，试验实施过程和结果(见表1)如下：

表124小时尿磷排泄平均值(n＝8)(单位：mmol)

平均值±sd，*：第2天(第-2天至第-1天)和第-1天(第-1天至第1天)平均24小时尿磷排泄。

n：试验组的样本数量。每个试验组样本数量均为8人。

通过每个试验组在服用碳酸镧咀嚼片后，在第1天至第4天尿磷变化来评价本品的生物有效性，从上表数据可知，样品y1与样品s1的尿磷变化更为接近，且效用较大，疗效更为相似。

以下实施例中，根据溶出曲线相似性判定方法，评价自制制剂与参比制剂的相似性。

相似因子

其中，rt为t时间参比样品测得平均溶出度；tt为t时间受试样品测得平均溶出度；n为取样时间点个数。

实施例1

溶出方法：桨法，75转/min

介质体积：1000ml

介质：0.25n盐酸

介质温度：37.0℃

取样时间：15、30、45、60、90、120min

取样量：每次取12份，每份10ml(同时补充相同体积相同温度的溶出介质)

供试品溶液：0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取镧离子标准溶液(c＝1.000mg/l)加溶出介质稀释2倍，作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液进行离子色谱法检测，记录图谱，计算溶出度。

溶出度数据见表2，释放曲线对比见图1。

表2在0.25n盐酸中、75转/分钟溶出度

由表2中数据可知，采用该方法进行溶出试验，参比样品在90min内平均累积溶出度能够达到85％，符合一般溶出试验操作，能够很好地区分不同处方或工艺的自制样品。

实施例2

溶出方法：桨法

转速：65转/min

介质体积：1000ml

介质：0.25n盐酸

介质温度：37.0℃

取样时间：15、30、45、60、90、120min

取样量：每次取12份，每份10ml(同时补充相同体积相同温度的溶出介质)

供试品溶液：0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取镧离子标准溶液(c＝1.000mg/l)加溶出介质稀释2倍，作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液进行离子色谱法检测，记录图谱，计算溶出度。

溶出度数据见表3，释放曲线对比见图2。

表3在0.25n盐酸中、65转/分钟溶出度

由表3中数据可知，采用该方法进行溶出试验，自制样品y1、y3、y4均与参比制剂相似，该方法与实施例1中方法相比较，区分力有所降低。

实施例3

溶出方法：桨法

转速：50转/min

介质体积：1000ml

介质：0.25n盐酸

介质温度：37.0℃

取样时间：15、30、45、60、90、120min

取样量：每次取12份，每份10ml(同时补充相同体积相同温度的溶出介质)

供试品溶液：0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取镧离子标准溶液(c＝1.000mg/l)加溶出介质稀释2倍，作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液进行离子色谱法检测，记录图谱，计算溶出度。

溶出度数据见表4，释放曲线对比见图3。

表4在0.25n盐酸中、50转/分钟溶出度

由表4中数据可知，采用该方法进行溶出试验，自制样品y1、y2、y3均与参比制剂相似，该方法与实施例1中方法相比较，区分力有所降低。

对比例1

溶出方法：桨法，75转/min

介质体积：1000ml

介质：0.10n盐酸

介质温度：37.0℃

取样时间：15、30、45、60、90、120min

取样量：每次取12份，每份10ml(同时补充相同体积相同温度的溶出介质)

供试品溶液：0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取镧离子标准溶液(c＝1.000mg/l)加溶出介质稀释2倍，作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液进行离子色谱法检测，记录图谱，计算溶出度。

溶出度数据见表5，释放曲线对比见图4。

表5在0.10n盐酸中、75转/分钟溶出度

由表5中数据可知，采用0.10n盐酸溶液作为溶出介质，参比样品在120min内平均累积溶出度仅能达到50％，需要进行更长时间的试验，且不能够区分不同处方或工艺的自制样品。

对比例2

溶出方法：桨法，75转/min

介质体积：1000ml

介质：0.30n盐酸

介质温度：37.0℃

取样时间：15、30、45、60、90、120min

取样量：每次取12份，每份10ml(同时补充相同体积相同温度的溶出介质)

供试品溶液：0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液：取镧离子标准溶液(c＝1.000mg/l)加溶出介质稀释2倍，作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液进行离子色谱法检测，记录图谱，计算溶出度。

溶出度数据见表6，释放曲线对比见图5。

表6在0.30n盐酸中、75转/分钟溶出度

由表6中数据可知，采用该方法进行溶出试验，不同处方和工艺样品均能很快溶出，该方法与实施例1中方法相比较，区分力有所降低。自制样品y1、y3均与参比制剂相似，且与y3的相似性更高，与生物等效性试验结果相矛盾。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。