一种化合物不同堆积密度的控制方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种化合物不同堆积密度的控制方法。
【背景技术】
[0002] 堆积密度是把粉尘或者粉料自由填充于某一容器中，在刚填充完成后所测得的单 位体积质量。床料的堆积密度P b与床料密度p p之间的关系是p b= P ρ(1-ε) ε为物 料静止时的空隙率，Pb为堆积密度，需要测量，P ρ为真实密度。床料的堆积密度可分为松 散堆积密度和振实堆积密度松散堆积密度。松堆积密度包括颗粒内外孔及颗粒间空隙的松 散颗粒堆积体的平均密度，用处于自然堆积状态的未经振实的颗粒物料的总质量除以堆积 物料的总体积求得。紧堆积密度不包括颗粒内外孔及颗粒间空隙，它是经振实后的颗粒堆 积体的平均密度。堆积密度的单位为：g/mL或kg/L，可见，堆积密度越小的物质颗粒是越大 的。
[0003] 原料药堆积密度的测试方法：
[0004] 分度值为0.1 g天平；IOOmL玻璃量筒；量筒的准备：取洁净干燥的量筒，并称量其 质量（mg)。
[0005] 松密度的测定：将通过20目筛的样品松缓的转入量筒中至95±5mL处，分别称量 量筒和样品质量（mL，g)，精确到0. lg，并稍弄平粉末表面，读取固体粉末的体积（V1, mL)。 紧密度的测定：将上述盛有样品的量筒放在台面上（铺有约5mm后的橡胶），有2cm左右的 高度自坠到台面上，反复次操作约100次，量得压紧后粉末体积（V〇, mL)，继续上述操作约 30次，量的粉末体积（V2, mL)，当V。与V 2相差小于2mL时，读取最终体积（V 2, mL)，否则，重 复上述操作，直到符合为止。
[0006] 计算公式：松密度：(1?-!?) /V1X 100 ;紧密度：(m2-mQ) /V2 X 100
[0007] m1:松密度测定时样品和量筒总质量（g) ;m2:紧密度测定时样品和量筒总质量 (g) ;V1:松密度测定时样品体积（mL) ;V2:紧密度测定时样品体积（mL)。
[0008] 胶囊剂系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制 剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材 料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。胶囊剂可掩盖药物的不良气味，易于吞服； 能提高药物的稳定性及生物利用度；还能定时定位释放药物，并能弥补其他固体剂型的不 足，应用广泛。凡药物易溶解囊材、易风化、刺激性强者，均不宜制成胶囊剂。
[0009] 硬胶囊剂是将一定量的提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉或与适宜辅料制成 的均匀粉末、细小颗粒、小丸、半固体或液体以及化学药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小 片、小丸、半固体或液体等，填充于空心胶囊中的胶囊剂。硬胶囊根据药物剂量的大小，可 选用规格为〇〇〇、〇〇、〇、1、2、3、4、5的8种硬胶囊。胶囊剂平均装量差异限度：0. 30g以下 ±10% ;0· 30g 或 0· 30g 以上 ±7. 5%
[0010] 装量差异检查法：除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容 物（不得损失囊壳），硬胶囊用小刷或其他适宜用具拭净，软胶囊用乙醚等易挥发性溶剂洗 净，置通风处使溶剂自然挥尽；再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装 量。每粒的装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒 超出限度1倍。凡规定检查含量均匀度的胶囊剂可不进行装量差异的检查。
【发明内容】
[0011] 本发明主要针对硬胶囊中原料药填充药量不同的问题，解决原料药的堆积密度， 得到不同堆积密度的产品。
[0012] 本发明的技术解决方案是：
[0013] 一种化合物不同堆积密度的控制方法，包括如下步骤：
[0014] (1)化合物的溶解，过滤。
[0015] (2)滤液的酸化方式一。
[0016] (3)滤液的酸化方式二。
[0017] (4)滤液的酸化方式三。
【具体实施方式】
[0018] 方式一：向精制溶解釜加入304. Okg饮用水，搅拌下分次缓慢加入16. Okg氢氧化 钠，搅拌15min，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品120kg，室温搅拌lh，用# 300过 滤器过滤，与净化区酸化岗位配合，物料经管道转移到净化区酸化釜，搅拌下缓缓加入盐酸 96. 0~100. 0kg，调pHl-2。搅拌15min，停止搅拌，沉淀lh。用ss800离心机离心，甩干后， 用30±5°C纯化水约1000L洗涤，滤干，得橙皮苷湿品。将橙皮苷湿品转移到干燥机中，温度 80±2°C干燥（干燥时间7~8h)。烘干后，称重，由QC取样检测合格后移交粉碎工段。将 干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测。称重得橙皮苷112kg。按混批后橙 皮苷成品重量为500.0 kg计算，调整混批批次（每小批的产品按规定检测）将其加入到干 混机，以2r/min的转速旋转15min，混合完成，物料分装在聚乙稀包装袋中，调整每袋装量 在25. 0 ± 0. lkg，取样检测，松堆积密度为0. 2583，紧松堆积密度为0. 4265。热封机封口，套 第2层包装袋.热封机封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库（每批次20 件）。
[0019] 方式二：向精制溶解釜加入600.0 kg饮用水，搅拌下分次缓慢加入35. Okg氢氧化 钠，搅拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品250kg，室温搅拌lh，用# 300过滤 器过滤，与净化区酸化岗位配合，物料经管道转移到净化区酸化釜，迅速加入盐酸（含量不 低于15~17% ) 100. 0~300. 0kg，调ρΗ1_2。搅拌lmin，停止搅拌，沉淀lh。用ss800离心机 离心，甩干后，用30 ± 5°C纯化水约2000L洗涤，滤干，得橙皮苷湿品（产物湿重118 ± 5kg)。 将橙皮苷湿品（产物湿品重量）转移到干燥机中，温度80±2°C干燥（干燥时间7~8h)。 烘干后，称重，由QC取样检测合格后移交粉碎工段。将干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎 完成后取样检测。称重得橙皮苷236. kg。按混批后橙皮苷成品重量为500.0 kg计算，调整 混批批次（每小批的产品按规定检测）将其加入到干混机，以2r/min的转速旋转15min，混 合完成，物料分装在聚乙烯包装袋中，调整每袋装量在25. 0 ± 0. lkg，取样检测，松堆积密度 为0. 3725,紧松堆积密度为0. 5416.热封机封口，套第2层包装袋.热封机封口，然后从传 递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库（每批次20件）。
[0020] 方式三：向精制溶解釜加入500.0 kg饮用水，搅拌下分次缓慢加入25. Okg氢氧化 钠，搅拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品200kg，室温搅拌lh，用# 300过滤 器过滤。配制100.0~200.0 kg盐酸转移到酸化釜。将橙皮苷氢氧化钠溶液迅速加入到酸 化釜中，搅拌Imin均匀后停止搅拌，静置结晶8h。用ss800离心机离心，甩干后，用30±5°C 纯化水约1500L洗涤，滤干，得橙皮苷湿品。将橙皮苷湿品（产物湿品重量）转移到干燥机 中，温度80 ±2°C干燥（干燥7~8h)。烘干后，称重，由QC取样检测合格后移交粉碎工段。 将干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测。称重得橙皮苷178. kg。按混批后 橙皮苷成品重量为500.0 kg计算，调整混批批次（每小批的产品按规定检测）将其加入到 干混机，以2r/min的转速旋转15min，混合完成，物料分装在聚乙稀包装袋中，调整每袋装 量在25. 0 ± 0. lkg，取样检测，松堆积密度为0. 4835，紧松堆积密度为0. 6928。热封机封口， 套第2层包装袋.热封机封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库（每批次 20 件）。
【主权项】
1. 一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于，该类化合物不溶于水，甲醇，乙 醇，可经过碱溶酸沉精制工序，该方法经以下步骤： (1) 化合物的溶解，过滤。 (2) 滤液的酸化方式一。 (3) 滤液的酸化方式二。 (4) 滤液的酸化方式三。
2. 根据权利1所述的一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于：步骤（1)中 可用5~20%氢氧化钠，氢氧化钾中之一，以5~10倍量（W/W)溶解，加热至60~100°C 溶解lh。
3. 根据权利1所述的一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于：步骤（2)中 将酸液缓缓加入到化合物碱溶液中，调节PH1~2,搅拌均匀，得到糊状沉淀物；静置，过滤， 干燥，得到化合物I。
4. 根据权利1所述的一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于：步骤（3)中 将酸液迅速加入到化合物碱溶液中，调节PH1~2,搅拌均匀，静置，得到沉淀，过滤，干燥， 得到化合物II。
5. 根据权利1所述的一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于：步骤（4)中 将化合物碱溶液迅速加入到酸溶液中，调节PH1~2,搅拌均匀，静置，得到颗粒状结晶，过 滤，干燥，得到化合物III。
6. 根据权利1~5所述的一种化合物不同堆积密度的控制方法，其特征在于：化合物 I的堆积密度：松密度为0. 2~0. 3,紧密度为0. 4~0. 5 ;化合物II的堆积密度：松密度为 0. 3~0. 4,紧密度为0. 5~0. 6 ;化合物III的堆积密度：松密度为0. 4~0. 5,紧密度为： 0. 6 ~0. 7。
【专利摘要】一种化合物不同堆积密度的控制方法，该类化合物不溶于水，甲醇，乙醇，可经过碱溶酸沉精制工序，本发明主要针对硬胶囊中原料药填充药量不同的问题，解决原料药的堆积密度，以不同的酸化方式，得到不同堆积密度的产品。
【IPC分类】G05D11-13, C07H1-00, C07H17-07
【公开号】CN104656691
【申请号】CN201510009371
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月4日