一种采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法与流程

本发明属于药物分析
技术领域：
，特别涉及一种采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法。
背景技术：
：体外溶出度研究被认为是固体制剂质量和体外生物有效性的重要环节，其可以为规范固体药物药量提供依据，同时有利于降低固体药物产品生产成本，提高固体药物产品的开发速率。fda规定：改变后的固体药物制剂如果和已批准的制剂溶出度相同，可不需要再次申请fda的批准，同时也不需要进行生物等效性实验。但要想使改变的固体药物制剂与已批准的制剂溶出度相同，则需要对两者的溶出度予以比较，确定。因此，无论是出于提供固体药品制剂开发速度、或出于降低开发成本的目的，还是出于其他目的，深入研究固体药物制剂的溶出度比较都是非常必要的。不同药物制剂间溶出度相似性的评价方法，常用的有对数曲线法、机率单位法、指数模式法、相似因子法等。孙丹等发表了题目为“固体药物制剂的溶出度比较”的论文，该论文利用数据分析法、数学比较法、统计学和模式方法来比较固体药物制剂的溶出度，希望对于更好的开发固体药物产品有所帮助。但因目前的数据分析法、数字比较法、统计学和模式方法在固体药物制剂溶出度比较中应用存在一些缺陷，使得固体药物制剂溶出度比较存在偏差。因此，对于固体药物制剂溶出度比较的方法中，还需不断提高制剂溶出度比较的准确性和有效性。陈贤春等发表了题目为“体外溶出度比较方法的综述与评价”的论文，该论文对国内外相关文献的常用体外溶出方法进行综述，从拟合因子和溶出效率入手，对非模型依赖法和模型依赖法，以及统计方法的应用等三方面进行介绍。但是，最后研究发现，在中药缓/控释放制剂的溶出/释放度研究过程中，对于中药制剂中复方成分测定的特殊性，测定时很难实现不同成分的分别释放，不同有效成分释放特性间的差异，势必会影响吸收或疗效。因此，对于中药制剂中复方成分测定还需进一步的研究。夏锦辉等发表了题目为“固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析”的论文，该论文公开了应用f2因子法来评价不同批次药物制剂的溶出曲线间相似程度，该方法认为，如果两批制剂的溶出曲线之间的f2值大于50，则认为两者溶出具有等效性。该法虽有计算简单，无需拟合模型参数，可直接对溶出数据进行计算等优点，但该方法是计算的基础数据点，实则是每一取样点平行几次测定的平均值，以均值代替整体实验数据，容易组内数据的差异性，从而使结果出现较大偏差。技术实现要素：为了克服现有技术中评价药物制剂间溶出度相似程度的方法存在的不足，本发明提供了一种可以定量评价药物制剂之间溶出度相似程度的方法，该方法通过计算单位阵与两种药物溶出曲线实验数值的商值矩阵的马式距离，其距离的大小可用来评价两种药物溶出曲线的相似程度，值越小，则表明两种制剂溶出曲线相似程度越高。其中用差值矩阵的协方差矩阵来表征组内数据的差异性。本发明提供了一种采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，包括以下步骤：s1将供试品制剂的溶出曲线数据整理成供试品溶出曲线矩阵α，见式1，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，s2将参比制剂的溶出曲线数据整理成参比溶出曲线矩阵β，见式2，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，s3将两溶出曲线的每一个试验数据点作商，得到商值矩阵ζ，s4向量μ中的每一维度表示矩阵ζ中每一行数据的平均值，见式4，s5设σ为矩阵ζ的协方差矩阵，设矩阵u为1行6列的单位阵，计算单位阵到矩阵ζ的马式距离d，见式5、式6，u＝(1,1,1,1,1,1)′式6。其中，d值的大小反映了两组制剂溶出曲线相似程度的大小，d值越小，则两组制剂的溶出曲线相似程度越高。进一步地，所述步骤s1中的溶出曲线包括普通制剂的药物溶出曲线和缓控释制剂的药物释放曲线。进一步地，所述步骤s1和步骤s2中的制剂为固体制剂、液体制剂或特殊制剂。进一步地，所述固体制剂为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或膜剂。进一步地，所述液体制剂为注射剂、软胶囊、软膏剂、栓剂或气雾剂。进一步地，所述特殊制剂为微囊剂、微球剂或脂质体剂。与现有技术相比，本发明提供的采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法的有益效果为：在评价两种制剂溶出曲线的相似程度时，通过差值矩阵的协方差矩阵来表征每组实验数据组内的差异，并将这种差异的影响带入到最后计算结果中，可以更加全面的反映整个实验过程，而不仅仅用均值来代表每点的实验数据。附图说明图1为供试品制剂1溶出曲线的数据波动图。图2为供试品制剂2溶出曲线的数据波动图。图3为本发明原理模式图。具体实施方式实施例一、一种采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法s1将供试品制剂的溶出曲线数据整理成供试品溶出曲线矩阵α，见式1，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，s2将参比制剂的溶出曲线数据整理成参比溶出曲线矩阵β，见式2，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，s3将两溶出曲线的每一个试验数据点作商，得到商值矩阵ζ，s4向量μ中的每一维度表示矩阵ζ中每一行数据的平均值，见式4，s5设σ为矩阵ζ的协方差矩阵，设矩阵u为1行6列的单位阵，计算单位阵到矩阵ζ的马式距离d，见式5、式6，u＝(1,1,1,1,1,1)′式6。实施例二、本发明与f2因子法计算结果对比试验分别用f2值法与本发明实施例一提供的采用单位阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法计算两组供试品制剂与参比制剂的溶出曲线的相似程度，试验数据来自盐酸帕罗西汀缓释片，三批次批号分别为(20140901、20140902、20140903)。其中以20140901批为参比，另两批作为供试品进行试验。试验取6个取样点，每个取样点平行测定6次，计算出每组取样点的均值与相对标准偏差，见表1。用两种方法分别计算，得出计算结果见表2。表1两种供试品制剂与参比制剂的溶出试验数据表2f2法与本发明计算结果比较0.5h1h2h3h4h6hf2d参比制剂3.967.6628.0351.1470.2495.68100.0供试品制剂13.178.6930.7752.8971.0193.5085.15.55+e6供试品制剂24.2711.0532.9953.1472.6593.6684.57.25+e7由表2可知，采用f2值法计算，两种供试品与参比制剂的溶出曲线间的相似因子几乎相同，但由于供试品制剂2每一取样点平行测定数据的相对标准偏差较大，其波动大小见图1、图2，在应用单位阵法计算时，就体现出差异性，d2要比d1高一个数量级，说明供试品1与参比制剂的相似程度更高。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。当前第1页12